Kromosomal obalans i neuroblastom – molekylära aktiviteter för framtiden
Ny forskning visar på komplexiteten i de genetiska obalanserna som återfinns i neuroblastom, något som delvis kan förklara mekanismerna bakom neuroblastominitiering. Nu står forskningsfältet inför en viktig utmaning när det gäller hur man bäst tolkar de olika kromosomala abnormiteterna, och kombinationerna av molekylära aktiveringsmekanismer och avvikande cellsignalering, speciellt i högrisk neuroblastom. Här beskriver forskarna Marcus Borenäs, Torben Ek, Jikui Guan, Bengt Hallberg och Ruth Palmer, samtliga verksamma i Göteborg, senaste nytt från detta angelägna forskningsområde.
Neuroblastom är den vanligaste tumören hos spädbarn och medianåldern vid diagnos är 18 månader 1, 2. Sällsynta fall uppträder även i tonåren och hos unga vuxna1. Neuroblastom uppkommer i det primitiva sympatiska nervsystemet och tumörer kan uppkomma längs hela sympatiska gränssträngen från halsen ner till bäckenet, eller i binjurarna1. Cirka hälften av patienterna har metastaser vid diagnos1. Neuroblastom uppvisar mycket heterogent kliniskt förlopp, alltifrån spontan regress eller utmognad till ganglioneurom, till progressiv metastaserande sjukdom trots intensiv multimodal behandling1, 3.
Internationella neuroblastom-risk-gruppen (INRG) tog 2009 fram ett klassificeringssystem baserat på ålder, stadium, tumörhistologi, differentieringsgrad, MYCN-amplifiering, 11q-aberration och ploiditet för att definiera väldigt låg – (5 år Event Free Survival (EFS) >85%), låg – (5 år EFS >75% till ≤85%), intermediär-(5 år EFS ≥50% till ≤75%) och högrisk (5 år EFS <50%) grupper4. Högriskgruppen utgör den procentuellt största gruppen av patienterna (cirka 40 procent)4. Behandling av högrisk neuroblastom utgör den största utmaningen och man har genom sekventiella studier kommit fram till intensiv induktionskemoterapi, lokalbehandling med kirurgi och postoperativ radioterapi, konsolidering med högdoskemoterapi med autologt stamcellsstöd och underhållsbehandling med anti- GD2 och 13-cis retioninsyra (Figur 1). Bördan av behandlingen är stor med risk för komplikationer och sena biverkningar5.
Det finns alltså stor anledning att hitta mer målriktad och immunologiskt inriktad terapi än nuvarande toxiska behandlingsprotokoll. Därför att det viktigt att förstå de bakomliggande molekylära aktiveringsmekanismerna för initiering av neuroblastom.
Hur neuroblastom uppkommer är till stor del inte känt, hitintills har endast ett fåtal cancerdrivande gener identifierats. Däremot visar hög-risk neuroblastom fler genetiska avvikelser som till exempel amplifiering av proto-onkogenen MYCN eller aberration av 11q4 och fem års överlevnad för båda dessa grupper är under 50 procent (Tabell 1)2, 6. Det finns dock många andra genetiska avvikelser, både hos högrisk och icke-högrisk neuroblastom, som skulle kunna ha betydelse för framtida behandlingsformer. När Cohn et al. tog fram klassificeringssystemet för neuroblastom 2009 var den totala överlevnaden (overall survival) för 1p aberrationer 100 procent samtidigt som det endast fanns data för 17q status från mindre än fem procent av deltagarna, varför 1p och 17q-status exkluderades från kriterierna för klassificeringen av neuroblastom4.
Här presenterar vi nya rön med fokus på framför allt MYCN-amplifiering (MNA) och 11q-aberrationer, som avslöjar molekylära mekanismer som sannolikt bidrar till högrisk neuroblastom.
