Kombination av läkemedel ökar känslighet för cytostatikabehandling vid allvarlig neuroblastom
Forskare vid Göteborgs universitet förslår nu att barn med svårbehandlade former av neuroblastom kanske kan botas genom en ny läkemedelskombination. I en ny studie i tidskriften Cancer Research beskriver de på cellnivå hur två läkemedel sannolikt får tumörens tillväxt att minska.
Neuroblastom är den vanligaste formen av barncancer i det perifera nervsystemet, alltså den del av systemet som inte är hjärna eller ryggmärg. Sjukdomen kan uppstå i bröst, nacke, buk och binjurar och även sprida sig till ryggraden. Symtomen kan vara allmän värk, blodbrist och skelettsmärtor.
När sjukdomen upptäcks är barnen i snitt 17 månader gamla, och sällan över fem år. Den mildare varianten av neuroblastom kan i vissa fall självläka, medan den aggressiva är den mest dödliga formen av barncancer. I mindre än hälften av dessa fall lyckas behandlingen.
Icke-kodande RNA-molekyl påverkar genuttryck
I centrum står genen p53, som när den är omuterad kodar för ett protein som hjälper cellen hindra utveckling av cancer. Genen är ofta muterad i andra cancerformer, men sällan i neuroblastom. Denna studie visar att styrkan i uttrycket för en annan molekyl, ett långt icke-kodande RNA, påverkar det protein som p53 kodar för i sin omuterade form.
Chandrasekahr Kanduri, professor i medicinsk genetik vid Göteborgs universitet. Foto: Margareta Gustafsson Kubista
– Vi visar i studier på cancerceller att en förändring av uttrycket för RNA-molekylen NBAT1 kan äventyra funktionen hos proteinet p53. Ett ännu viktigare fynd är att samarbetet mellan den långa icke-kodande RNA-molekylen och proteinet p53 i cellkärnan gör att tumörceller i neuroblastom blir mer mottagliga för cytostatikabehandling, säger Chandrasekhar Kanduri, professor i medicinsk genetik, särskilt RNA-epigenetik, vid Göteborgs universitet.
Kombinerar två läkemedelskandidater
RNA-molekylen NBAT1 förändra funktionen hos ytterligare ett protein, CRM1, vars uppgift är att transportera p53 från kärnan ut i cellen, vilket i sin tur avgör hur proteinet p53 fördelas.
Baserat på dessa fynd testade forskargruppen att ge en ny behandling; en kombination av läkemedlen Selinexor och Nutlin-3a: De båda läkemedlen genomgår nu kliniska prövningar som behandling för annan cancer, men inte för neuroblastom. Till skillnad från cytostatikabehandlingen som slår brett mot kroppens celler är dessa läkemedelsmolekyler mycket specifika i den effekt de ger. Selinexor återställer proteinet p53:s förmåga att hindra cancerutvecklingen, och Nutlin-3a förhindrar viss nedbrytning av p53.
Protein samlas i kärnan
– Kombinationsbehandlingen blockerar exportproteinet CRM1, vilket leder till att proteinet p53 ackumuleras i cellkärnan. Då ökar aktiviteten i de funktioner i kärnan som är beroende av proteinet, som exempelvis DNA-skada och celldöd. Det leder i sin tur till att neuroblastomtumörer svarar bättre på cytostatikabehandling, säger Chandrasekhar Kanduri och fortsätter:
– Vi tror att om vi kombinerar dessa två läkemedel, bestående av små molekyler, med nuvarande strategier för cytostatikabehandling kan vi bota svårbehandlade fall av neurblastom.
Resultaten är lovande, men baseras främst på prekliniska studier på musmodeller (xenograft), och det behövs mer forskning innan fynden kan omsättas till behandling. Resultaten har dock delvis validerats med data från barn med neuroblastom i samarbete med forskare på Karolinska Institutet. Klart är att studien banar väg för en ny potentiell behandlingsstrategi för neuroblastom. Kombinationsbehandlingen har potential att kunna bli särskilt användbar för högriskpatienter där mer av proteinet p53 transporterats ut i cellens cytoplasma.
