Första linjens NSCLC utan cancerdrivande mutationer: praktik, brister och kostnader

Vilka är första linjens behandlingsalternativ för NSCLC utan cancerdrivande mutationer och hur styr kostnad, histologi och PD-L1-nivåer besluten i praktiken? Ronny Öhman, överläkare i lungmedicin, berättar om sina erfarenheter från svensk sjukvård.

Text: Jan Andreason, vetenskapsreporter på Best Practice Nordic

För patienter med icke-småcellig lungcancer, NSCLC, utan cancerdrivande mutationer har kombinationsterapi med cytostatika och checkpointhämmare, ICI, blivit standard som första linjens behandling i Sverige. Även om platinumbaserade dubbletter fortfarande är basen beror valet av immunterapi, då oftast pembrolizumab, nivolumab, med eller utan ipilimumab, eller cemiplimab, på histologi, PD-L1-uttryck, kliniska faktorer och kostnadsöverväganden.

I den här intervjun beskriver Ronny Öhman, överläkare i lungmedicin vid Skånes universitetssjukhus, NT-rådets, Rådet för nya terapier, rekommendationer för behandling av NSCLC utan cancerdrivande mutationer. Han diskuterar dagens vårdpraxis, belyser debatten om viktbaserad kontra fast dosering samt tar upp andra aktuella frågor.

Ronny Öhman, överläkare, Lung och allergikliniken, Skånes universitetssjukhus

Kan du kortfattat beskriva NT-rådets behandlingsrekommendationer för patienter med NSCLC utan cancerdrivande mutationer?

–  I Sverige har vi i flera år använt en kombination av cytostatika och immunterapi för denna patientgrupp, men i dag har vi tillgång till flera behandlingsalternativ.

De flesta cytostatikaregimer innefattar cisplatin eller karboplatin i kombination med något annat cytostatikapreparat, beroende på tumörens histologiska typ. Vid adenokarcinom används oftast pemetrexed, medan paklitaxel är standardval vid skivepitelkarcinom. Gemcitabin kan vara ett alternativ i stället för paklitaxel, men det råder brist på erfarenheter av detta preparat i kombination med cytostatika jämfört med paklitaxel. Dessa cytostatikaregimer kombineras vanligen med immunterapi.

I valet av immunterapi har kostnaden varit en viktig diskussionsfaktor. Vi har störst erfarenhet av nivolumab och pembrolizumab, även om dessa också är de dyraste alternativen. Cemiplimab har introducerats som ett alternativ, till en lägre kostnad.

I läkemedelsprövningen för cemiplimab var omkring 80 procent av deltagarna män, de flesta storrökare. Av den anledningen, och på grund av det begränsade dataunderlaget, har vi på vårt sjukhus varit restriktiva med att ge cemiplimab till kvinnor. Det har emellertid fungerat bra för män, i synnerhet storrökare. Det bör inte ses som ett i grunden annorlunda preparat; alla läkemedel har sina egna karakteristika och toxicitetsprofiler, men generellt sett har effekten varit god.

Sammanfattningsvis har vi i dag tre alternativ:

• Platinumbaserad cytostatika + pembrolizumab – förmodligen den regim som oftast används.
• Cytostatika + nivolumab, ofta i kombination med ipilimumab som fjärde medel – används mindre ofta i Sverige, men är ett officiellt godkänt alternativ.
• Platinumbaserad cytostatika + cemiplimab – den mest kostnadseffektiva kombinationen, i dagsläget dock begränsad till en mindre undergrupp av patienter på grund av otillräckliga studiedata.

De flesta patienter med NSCLC utan drivande cancermutationer och adekvat allmäntillstånd erbjuds kemoimmunterapi. Även i fall med lågt PD-L1-uttryck föredras i allmänhet trippelterapi eftersom denna kombination anses ge bäst resultat.

Hur differentierar du mellan de rekommenderade behandlingsalternativen?

– Det finns som sagt flera kombinationer av kemoimmunterapi. Vi har de allra dyraste med nivolumab och pembrolizumab, men nu finns också cemiplimab som är ett mindre kostsamt alternativ.

Vilket man väljer beror på tradition och ekonomi, men också på histologi, vilket är avgörande vid valet av cytostatikabehandlingens ryggrad – primärt differentieringen mellan skvamös och icke-skvamös NSCLC.

I vilken mån påverkar nivån av PD-L1-uttryck eller kontraindikationer till cytostatika ditt val av behandling?

–  PD-L1-uttryck påverkar inte beslutet att använda trippelterapi (cytostatika + immunterapi). För patienter med högt PD-L1-uttryck kan emellertid monoterapi övervägas. I de flesta kliniska prövningar har tröskelvärdet angetts till ≥50 procent. På vårt sjukhus, liksom på flera andra svenska sjukhus, har vi valt brytvärdet ≥75 procent, då högre PD-L1-uttryck ökar sannolikheten för behandlingsnytta.

För patienter med hög tumörbörda är det viktigt med snabb sjukdomsbegränsning och symtomlindring, och därför föredras kemoimmunterapi. Om patientens allmäntillstånd tillåter väljer vi vanligtvis trippelbehandling.

Vilken är den kliniska relevansen för viktbaserad dosering?

–  Viktbaserad dosering av nivolumab och pembrolizumab är inte officiellt godkänt. Trots det har konceptet diskuterats och infördes i Sverige för drygt ett år sedan, framför allt av kostnadsskäl.

I studier där dessa medel etablerades användes fast dosering i första linjens kombinationer av kemoimmunterapi; tidigare studier av monoterapi i senare linjer använde viktbaserad dosering. Därför saknas vetenskaplig evidens som stöder viktbaserad dosering i dagens behandlingsupplägg i första linjen.

Många svenska sjukhus har anammat viktbaserad dosering för att sänka kostnaderna. På vårt sjukhus har vi i stället för viktbaserad dosering valt att förlänga doseringsintervallet i underhållsfasen från tre till fyra veckor, återigen av kostnadsskäl. Denna metod har inte stöd av stark vetenskaplig evidens, men i den dagliga vården är det betydelsefullt att ta hänsyn till kostnadsfrågan.

Hur balanserar du effekt, toxicitet och patientens preferenser i valet av behandlingsregim?

–  I första linjens behandling följer vi NT-rådets rekommendationer. Om patienten inte uppnår önskad effekt eller utvecklar oacceptabel toxicitet justerar vi behandlingen individuellt.

Ett alternativ är att avbryta immunterapin, behandla immunrelaterade biverkningar (med kortikosteroider till exempel) och fortsätta med enbart cytostatika. Om patienten har nytta av cytostatika brukar vi inte sätta in immunterapi igen utan spara den till andra linjens behandling.

– I utvalda fall har vi bytt från pembrolizumab till kombinationen nivolumab + ipilimumab, vilket har gett bättre resultat för vissa patienter. Den används främst för yngre patienter utan signifikant samsjuklighet.

Sammanfattningsvis börjar vi med officiellt rekommenderade regimer för att sedan vid behov individualisera behandlingen.

Vilka slags vetenskapliga data vore mest värdefulla för att kunna skilja mellan de godkända behandlingsalternativen?

–  I dag saknas jämförande head-to-head-studier av de olika immunterapierna. Publicerade studier har fokuserat på cytostatika + immunterapi, men inte på skillnader mellan olika checkpointhämmare. Det skulle vara mycket värdefullt med head-to-head-studier, men de är dyrbara och läkemedelsbolagen har få incitament för att bekosta dem. En möjlighet vore akademiska studier, men ett stort hinder är finansieringen.

Fram till att vi har sådana data anses immunterapier generellt mer lika än olika vad gäller effekt och toxicitet. Därför bygger valet av behandling främst på tradition och kostnad.

En annan kunskapsbrist är viktbaserad dosering. Eftersom alla pivotala studier har använt fast dosering saknas data om huruvida viktbaserad dosering påverkar behandlingsresultaten.