Forskare och kliniker möttes över nya behandlingar

Mötet Karolinska Hematology Seminar bjöd på en anstormning av nya behandlingar som redan introducerats eller är på intåg inom hematologin, ibland med potential att helt omkullkasta hur vi tar hand om våra patienter. Läs hematologen Tove Wästerlids rapport från mötet.

En varm septemberdag gick den 23:e upplagan av Karolinska Hematology seminar av stapeln, arrangerad av professor emeritus Magnus Björkholm och modererad av överläkare Martin Jädersten. I år bjöd dagen på uppdateringar av internationella experter inom indolenta lymfom, myelom, autoimmun hemolys (AIHA), myeloproliferativa neoplasmer (MPN) samt akut myeloisk leukemi (AML). Ett gemensamt tema för samtliga presentationer var den anstormning av nya behandlingar som redan introducerats eller är på intåg inom hematologin, ibland med potential att helt omkullkasta hur vi tar hand om våra patienter. Vi kliniker som var med och modererade konstaterade att vi har ett väldigt roligt, men ibland väldigt svårt jobb.

Först ut var professor Pier Luigi Zinzani från Universitetet i Bologna som gav åhörarna en uppdatering om det senaste inom indolenta lymfom. Största delen av hans föreläsning ägnades som väntat åt att diskutera de nyligen godkända CD3/CD20-riktade bispecifika antikropparna. Flera olika preparat finns, vilka hittills visat likvärdigt imponerande effekt med komplett remission hos ca 70-80 procent av patienterna i 3:e linjen. Mosunetuzumab ges som tidsbegränsad behandling och är hittills den enda bispecifika antikroppen som är godkänd för follikulära lymfom i Sverige, i 3:e linjen.

Kombination ger remission

För närvarande pågår ett flertal fas III-studier där bispecifika antikroppar kombineras med lenalidomid (Revlimid) i andra linjen. Den immunmodulerande effekten av lenalidomid verkar potentiera effekten av bispecifika antikroppar och preliminärt visar kombinationen ännu högre andel patienter med komplett remission. Tillägg av lenalidomid verkar också ge snabbare behandlingssvar, av vikt för att minska den behandlingsrelaterade men också den finansiella toxiciteten. Som väntat har läkemedelsföretagen siktet inställt på första linjens behandling och ett flertal randomiserade fas III-studier pågår nu med bispecifika antikroppar + lenalidomid vs immunokemoterapi som primärbehandling. Det blir mycket intressant att se vad dessa studier kommer fram till.

Vidare diskuterades CAR-T cellsbehandling vid indolentalymfom. Pier Luigi Zinzani visade att en ännu större andel patienter uppnår komplett metabol remission med CAR-T cellsbehandling än med bispecifika antikroppar. De är dock behäftade med fler och allvarligare biverkningar, samt en högre kostnad. Både liso-cel (Breyanzi) och axi-cel (Yescarta) är numera godkända av EMA, men av ovanstående skäl har NT-rådet rekommenderat att avvakta användning i Sverige.

Tidsbegränsad behandling

Efterföljande diskussion, som undertecknad modererade, handlade om hur vi praktiskt ska hantera dessa nya preparat. Vi konstaterade att tidsbegränsad behandling är av stor vikt vid behandling med bispecifika antikroppar, både för att minimera kostnaden och också för att minska risken för infektionskomplikationer. Med tanke på de indolenta lymfomens ofta snälla förlopp, där vi redan har tillgång till flera effektiva och ofta tolerabla behandlingar, var vi också överens om att de bispecifika antikropparna bör ha en potential till nästintill bot innan de prioriteras i första linjen. Om så visar sig bli fallet har vi ett helt nytt läge där vi behöver omvärdera inte bara hur vi behandlar patienter med indolenta lymfom, utan också hela vår bild av sjukdomens naturalförlopp och prognostiska faktorer.

Näste talare, professor Pieter Sonneveld från Erasmus MC Cancer Institute i Nederländerna, bjöd på minst lika många nya behandlingsalternativ, men nu vid myelom. Över 17 nya preparat har introducerats sedan millenieskiftet. För att använda alla dessa på bästa sätt konstaterade Sonneveld att bättre och mer precisa metoder att riskstratifiera patienter behövs. Här pågår studier med både helgenom och transkriptom men Sonneveld lyfte även vikten av att utvärdera MRD (minimal residual disease) vid myelom, vilket etablerats som surrogatmarkör för progressionsfri överlevnad i myelomstudier. Patienter med dåligt initialt behandlingssvar blir funktionellt högriskpatienter oavsett övrig karakteristika vid diagnos. Vidare har flera studier visat att MRD negativitet kan användas för att avgöra längd av underhållsbehandling. Över 90 procent av patienterna förblev MRD-negativa efter avslutad underhållsbehandling om de var MRD-negativa vid avslut.

Stamceller som standard

En het fråga i myelomvärlden är huruvida autolog stamcellstransplantation (ASCT) fortfarande bör inkluderas i standardbehandling för de som bedöms tåla intensiv behandling. Här har en MRD-guidad studie visat att ASCT inte förbättrade progressionsfri överlevnad hos patienter som var MRD-negativa efter induktionsbehandling och att tandem-ASCT inte förbättrade resultaten jämfört med singel-ASCT för patienter som var MRD-positiva efter induktion. Prof Sonneveld spådde oavsett att användningen av ASCT troligen kommer minska i takt med ökad användning av bispecifika antikroppar och CAR-T cellsbehandling. Även vid myelom har bispecifika antikroppar (här riktade mot BCMA/ CD3) adderats till behandlingsarsenalen. Elranatamab (Elrexfio) och teclistamab (Tecvayli) är båda godkända i Sverige som 4:e linjens behandling vid myelom och används allt mer.

Även denna sessions diskussionspartner, överläkare Johan Lund från Karolinska Universitetssjukhuset, lyfte det praktiska och finansiella perspektivet. CAR-T cells behandling riktat mot BCMA (Carvykti) har nyligen godkänts av NT-rådet för behandling av myelom redan i andra linjen. Pieter Sonneveld hade förståeligt svårt att svara på frågan huruvida det är rimligt resursanvändande, både rent kostnadsmässigt, men också vårdplatsmässigt, att erbjuda CAR-T cellsbehandling redan i andra linjen. Frågan om potentiell bot lyftes också. Ännu finns inget svar, men svaret på ovanstående fråga blir förstås ett annat om bot vid myelom faktiskt visar sig vara möjligt. Det blir helt klart spännande att se hur detta fält utvecklats om några år.

Orsaker till anemi

Nästa session presenterades av professor Wilma Barcellini från universitetssjukhuset i Milano och avhandlade autoimmun hemolys. Åhörarna fick en uttömmande genomgång av patogenesen vid AIHA och Wilma Barcellini betonade att en bidragande faktor till anemin vid AIHA kan vara en samtidig autoimmun attack på prekursorer i benmärgen, då ett adekvat retikulocytsvar också uteblir. Hon konstaterade vidare att AIHA är en mycket heterogen sjukdom med ett brett symptompanorama inkluderande alltifrån stroke till njursvikt till pneumoni, utöver anemin i sig.

Underliggande genes är också den varierad. Cirka 50 procent av alla fall bedöms vara idiopatiska medan underliggande lymfoproliferativ- respektive autoimmun sjukdom förklarar cirka 20 procent av fallen vardera. Resterande fall bedöms bero på exempelvis underliggande infektion, läkemedel och vissa solida tumörer.

Behandlingsalternativen har inte ökat i samma takt vid AIHA som vid andra hematologiska tillstånd. För varm AIHA (IgG-positiva) kvarstår kortison som förstahandsval, vilket ger behandlingssvar hos 75-80 procent av alla patienter. Vid otillräcklig effekt bör rituximab läggas till. Barcellini nämner också möjligheten till splenektomi vid varm AIHA, vilket potentiellt kan vara botande men är behäftat med en del långtidskomplikationer. Vid kall AIHA (C3d-positiva/IgM-positiva) rekommenderas varken steroider eller splenektomi, vilket beror på att hemolysen här drivs av komplementaktivering och fram för allt sker intravaskulärt. Den hämning av cellulär cytotoxicitet och extravaskulär hemolys i mjälten, som kortison ger, är således inte verksam mot kall AIHA. Kall AIHA har generellt sämre behandlingssvar och rituximab rekommenderas primärt, med tillägg av cytostatika såsom bendamustin vid otillräcklig effekt.

Vid refraktär sjukdom uppgav Wilma Barcellini att behandlingsval är svårare. Här finns ett otal, men små studier, på olika preparat med eventuell effekt, såsom BTK-hämmare, bortezomib och daratumumab. Glädjande nog finns också nya behandlingsalternativ i form av komplementinhibitorer. Exempelvis har C1-inhibitorn sutimlimab visat mycket god effekt. Nackdelen med dessa preparat är att de måste ges som kontinuerlig tills vidare behandling, då återfall noterats kort efter avslut. Wilma Barcellini förordade också erytropoetinstimulerande preparat som ett bra tillägg både vid kall och varm AIHA, särskilt till patienter med retikulocytopeni.

Slutligen lyfte Barcellini vikten av trombosprofylax, fram för allt för patienter med riskfaktorer för trombos samt hos de med förhöjt LD, samtidig infektion, transfusionsbehov, intravaskulär hemolys eller som behandlas med rituximab. Sammantaget således majoriteten av patienter med AIHA.

Svårt med differentialdiagnostiken

Denna session modererades av Christian Kjellander, överläkare vid Södersjukhuset. Han undrade om det finns några nya diagnostiska labprov för att underlätta differentialdiagnostiken vid hemolys. Svaret blev tyvärr nej. Däremot har metoderna för att mäta köldagglutinin förbättrats, vilket kan underlätta diagnostiken vid kall AIHA, även om titern i sig inte nödvändigtvis säger något om sjukdomens allvarlighetsgrad.

Eftermiddagen började med ett föredrag om MPN med professor Claire Harrison från Guy’s and S:t Thomas sjukhus i London. Stora framsteg avseende kunskap kring genes och evolution av MPN har skett de senaste åren. Det innebär möjlighet att i större utsträckning än tidigare påverka sjukdomens naturalförlopp, vilket i sig visat sig leda till bättre symtomkontroll och överlevnad.

Exempelvis har användande av interferon visat sig kunna reducera sjukdomsbördan, mätt i form av lägre variant allel frekvens av drivande mutation. Även användande av JAK2-hämmare såsom ruxolitinib tidigt i förloppet ger bättre effekt vid splenomegali och högre andel patienter med molekylärt svar. Även om flera nya, mer selektiva, JAK-hämmare nu finns tillgängliga menade prof Harrison att ruxolitinib fortsatt är en väldigt effektiv behandling och bör användas primärt. Den nya JAK-inhibitorn fedratinib kan däremot vara fördelaktig vid trombocytopeni som försvårar behandling med ruxolitinib. Likaså kan momelotinib vara ett bra alternativ hos patienter med uttalad anemi, där ruxolitinib inte har så stor effekt.

Antikroppar på väg

Ett exempel på hur snabbt fältet rör sig framåt är att det nu, bara tio år sedan mutationen CALR vid MPN upptäcktes, finns antikroppar riktade mot muterad CALR. Hittills har dessa antikroppar bara utvärderats i fas I-studier men man har där sett lovande effekt med snabb, tydlig minskning av trombocytos och lägre andel CALR-muterade megakaryocyter i benmärgen hos en stor majoritet av patienterna. Dessutom verkar preparatet tolerabelt med få biverkningar.

Med tanke på det kroniska förloppet av MPN är grundförutsättningen dock fortsatt “do no harm” och att behandla för att undvika långtidskomplikationer. I efterföljande diskussion, som leddes av biträdande överläkare Anna Ravn Landtblom från Karolinska Universitetssjukhuset, var man överens om att trippelnegativa ET patienter ofta inte bör behandlas. Troligen har en del av dessa patienter snarare sekundär trombocytos till följd av övervikt och exempelvis insulinresistens.

Innan beslut fattas bör dock bredare genpanel utföras för att vara säker på att det inte finns en annan sjukdomsdrivande mutation.

Dagen avslutades med en uppdatering om akut myeloisk leukemi (AML) med professor Courtney DiNardo från MD Anderson, Houston, Texas, USA. Även här dominerades presentationen av det stora antal nya preparat och behandlingsalternativ som nu finns vid AML. Många patienter med AML är äldre och tål inte intensiv induktionsbehandling. Här har introduktionen av azacitidin- venetoclax (AZA-Ven) revolutionerat behandling med många patienter som uppnår lång remission även om de inte är kandidater för intensiv cytostatika. Courtney DiNardo diskuterade förslag på hur AZA-Ven kombinationen kan optimeras ytterligare, exempelvis med hjälp av tillägg av ett riktat preparat beroende på patientens mutationssstatus, ex FLT3/ IDH1/IDH2-hämmare vid förekomst av sådana mutationer. Nyligen har även menininhibitorer (Revumenib) godkänts, vilket DiNardo tror kommer förbättra överlevnaden för patienter med den prognostiskt ogynnsamma mutationen KMT2A. DiNardo diskuterade också en ny cytostatikakombination med kladribin, lågdos cytarabin samt venetoclax (CLAV) som kan ses som ett “medelintensivt” val till patienter som inte tål intensiv cytostatikaterapi men där intensivare behandling än AZA-VEN behövs på grund av exempelvis ogynnsam genetik. Kombinationen har visat sig ge gott kliniskt svar och kan möjliggöra allogen stamcellstransplantation även hos patienter som inte bedöms tåla intensiv cytostatikabehandling. Nackdelen med CLAV-behandlingen är de ofta uttalade penierna som uppstår till följd av kladribinet, varför få patienter tål långvarig behandling.

I takt med den genetiska kartläggningen av AML är det tydligt att här finns många olika subtyper och DiNardo var tydlig med att hon tycker att behandlingen bör skräddarsys efter patientens specifika mutationsstatus. I stor utsträckning görs detta redan, med exempelvis tillägg av FLT3-inhibitorer till patienter med FLT3-mutation. Fortsatt finns dock vissa genetiska avvikelser, mot vilka riktad behandling saknas eller är otillräcklig, som är associerade med mycket dålig prognos. Exempel är MECOM rearrangemang eller biallelisk TP53-mutation. Här ska risk vs nytta med eventuell intensiv behandling noga övervägas.

Diskussionspartner var överläkare Stefan Deneberg vid Karolinska Universitetssjukhuset. Han ställde frågan om, och i så fall när, man vågar avsluta AZAven på patienter med bra svar på behandlingen. Här konstaterade Courtney DiNardo att hon inte vet, men att hon blir nervös när det avslutas för tidigt. Hon betonar att AZA-Ven inte har kurativt potential hos den stora majoriteten av patienter, varför hon själv brukar vara försiktig med att avsluta behandlingen.

Sammantaget fortsatt mycket nytt på den hematologiska arenan. Väldigt spännande men stundtals svårt för klinikern att välja bland alla tillgängliga terapiförslag. För samhället kommer den finansiella toxiciteten bli en utmaning. Otvetydigt är att framtiden ser ljusare ut för patienter med en hematologisk sjukdom. Som vanligt ser vi fram emot nästa års upplaga av Karolinska Hematology Seminar för fortsatta uppdateringar.