CARMA01 – en första klinisk prövning med NAP-förstärkta CAR T-celler
CAR T-celler har revolutionerat behandlingen av vissa blodcancerformer, men deras effekt är ännu begränsad vid solida tumörer och vissa återfall. I den banbrytande CARMA01-studien, som nyligen inletts i Uppsala, testas nu för första gången i människa en ny generation CAR T-celler förstärkta med det immunaktiverande proteinet NAP. Förhoppningen är att dessa modifierade celler inte bara ska förbättra behandlingsresultaten vid lymfom utan också bana väg för effektiva terapier mot solida tumörer – ett område där CAR T-terapin hittills haft begränsad framgång.
CAR T-celler är en ny immunterapi mot maligna sjukdomar som har visat imponerande behandlingsresultat. Förkortningen CAR T-celler står för Chimeric Antigen Receptor T-celler och innebär att patientens egna T-celler genetiskt modifieras i laboratorium för att rikta in sig på specifika ytantigener hos cancerceller. Denna modifiering sker genom att en virusvektor för med sig den kodande sekvensen för en modifierad T-cellsreceptor som består av ett antikroppsfragment mot ytantigenet och signaleringsdomäner från T-cellsreceptorn samt en eller flera co-stimulerande molekyler. Detta omprogrammerar T-cellernas celldödande förmåga mot tumörceller [Figur 1].
Utvecklingen av CAR T-cellsterapi
CAR T-celler började utvecklas i början av 2000-talet. De flesta CAR T-celler är konstruerade mot hematologiska maligniteter och de första var riktade mot CD19 som uttrycks brett av B-cellsleukemier och lymfom. Behandling av lymfom och leukemier med CAR T-celler har förändrat behandlingspanoramat och patienter med recidiverande sjukdom som tidigare var obotligt sjuka kan nu botas.
Tillverkning och administrering av CAR T-celler
Behandlingen inleds med en leukaferes, där patientens T-celler samlas in och skickas till ett specialiserat tillverkningslaboratorium. Själva tillverkningen av CAR T-celler tar vanligtvis 3–4 veckor. Under denna tid kan patienten få cytostatika eller strålbehandling – en så kallad ”bridging”-behandling. För att CAR T-cellerna ska få bästa möjliga effekt krävs en förbehandling med immunsupprimerande cytostatika, en process som kallas lymfodepletion. På behandlingsdagen administreras CAR T-cellerna via intravenös infusion.
Biverkningar av CAR T-cellsterapi
Tidiga biverkningar
Tidiga biverkningar orsakas av immunaktivering och inkluderar:
- Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) – influensaliknande symtom, behandlas med steroider och tocilizumab.
- CNS-toxicitet (ICANS) – konfusion, afasi, behandlas med steroider och anakinra.
- Hematologisk toxicitet (ICAHT) – pancytopeni, långvarig och vanligast förekommande biverkan.
Sena biverkningar
CAR T-celler kan fortsätta angripa celler som uttrycker målantigenet:
- Brist på immunoglobuliner är vanligt vid B-cellsriktade CAR T-celler, vilket ökar infektionsrisk och minskar vaccinationssvar.
Sveriges erfarenhet av CAR T-celler
I Sverige har vi lång erfarenhet av behandling med CAR T-celler. Den första europeiska patienten behandlades i Uppsala i en studie med en viral CAR T-cellsvektor. 2018 introducerades kommersiella CAR T-celler i Europa och den första standardbehandlingen i Sverige gjordes 2019 på Karolinska Universitetssjukhuset. Behandlingen har visat goda resultat, särskilt tack vare nationellt samarbete genom RCC och SWECARNET.
