CAR-modifierade celler: Från science fiction till klinisk vardag
Länge lät det för bra för att vara sant, att immunsystemet skulle kunna programmeras om för att söka upp och döda cancer. Men på senare år har visionen blivit verklighet: CAR-T-celler kan idag rädda patienter där andra behandlingar har gått bet.
I den här artikeln tecknar vi en bild av var fältet står idag och vart det är på väg, med insikter från två av Sveriges främsta pionjärer på området – Gunilla Enblad och Mats Jerkeman.
Text: Gunnel Lindström
CAR-modifierade T-celler attackerar tumörceller.
Utvecklingen har gått från exklusiva, extremt kostsamma och vådliga terapier för en mikroskopisk grupp av patienter till behandlingar som, trots höga engångskostnader, ofta är kostnadseffektiva och numera erbjuds majoriteten av de patienter som är aktuella.
Nu öppnas nästa kapitel i cellterapins historia. Kan vi med motsvarande teknik utrusta NK-celler och stamceller med nya vapen mot tumörer? Och hur nära är vi att flytta genombrotten från specialiserade centra till bred klinisk rutin?
”CART19-cellerna uppvisade sådan effektivitet ifråga om att dräpa tumörceller att forskarna kallar dem seriemördarceller. Stora förhoppningar finns om att denna behandling ska innebära ett genombrott för immunterapin.”
Så rapporterade Anders Nystrand i sitt referat från 2012 års ASH-kongress i Onkologi, nr 2, 2013. (s. 44, Onkologi i Sverige, 2 2013). Det är bara ett drygt decennium sedan och får exemplifiera den fas i immunterapins historia då det stod klart att CAR-modifierade celler hade potential att revolutionera behandlingen av cancer. Åtminstone vissa hematologiska maligniteter.
Det var år 2010 som Carl June och hans team vid Penn Medicine behandlade den första patienten med CAR-T-celler. Bill Ludwig hade diagnostiserats med kronisk lymfatisk leukemi, KLL, år 2000. Under flera års tid genomgick han ett stort antal behandlingar, men 2010 var arsenalen i stort sett uttömd. Det var då som Bill Ludwig, vid tiden 64 år gammal, tackade ja till att delta i en klinisk prövning av en experimentell behandling: som första vuxna patient blev han infunderad med CAR-T-celler riktade mot CD19. En månad senare nådde han komplett remission, CR, och därefter förblev han cancerfri fram till 2021 då han avled i covid-19 vid 75 års ålder.
Sverige var tidiga
Svenska kliniker och forskare var tidigt med på banan. Redan i maj 2014 blev Gunilla Enblad och hennes kolleger vid Akademiska sjukhuset i Uppsala först i Europa med att behandla en patient med CAR-T-celler. Då var det inom ramen för en studie och i samarbete med Baylor College of Medicine i Houston. Cellerna producerades av Vecura i Huddinge, Karolinskas produktionsenhet för avancerade terapiläkemedel och celler för transplantation.
Under de kommande åren behandlade teamet i Uppsala närmare 40 patienter.
– De här studierna var viktiga på flera sätt, säger Gunilla Enblad. Inte minst för att vi fick avgörande insikter om till exempel vikten av att behandla ner tumörbördan innan vi satte in CAR-T-cellerna, och om hur man bäst behandlar CRS som på den tiden var en fruktad biverkan.
En annan viktig lärdom var att T-cellerna blev uttröttade av alltför många delningar.
– I början gjorde vi inte någon leukaferes, utan vi tog celler direkt från blod, säger hon. Det innebar att det krävdes ganska omfattande expansion innan T-cellerna kunde ges tillbaka till patienten.
Forskarna kunde också konstatera att de CAR-T-celler man använt hade något svagare effekt än de kommersiella produkter som senare godkändes.
Det var i juli 2017 som FDA godkände den första kommersiella CAR-T-terapin, tisagenlecleucel för barn och unga vuxna med refraktär akut lymfatisk leukemi, r/r ALL, och mindre än tre månader senare godkändes axicabtagen ciloleucel för behandling av vuxna med recidiverat eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (r/r DLBCL). Året därpå följde EMA efter och 2019 kom NT-rådets rekommendation som gjorde det möjligt att behandla svenska patienter med dessa blodcancersjukdomar.
På senare år har ytterligare behandlingar tillkommit, alla med lika tungvrickande substansnamn: brexucabtagene autoleucel mot mantelcellslymfom, idecabtagene vicleucel och ciltacabtagene autoleucel mot myelom, och lisocabtagene maraleucel som i likhet med ovan nämnda axicabtagene ciloleucel används vid behandling av aggressiva lymfom – och fler är på väg.
Expertsamarbete lönades
År 2018 bildades inom ramen för RCC en CAR-T-cellsgrupp med alla universitetssjukhus som med början 2020 håller multidisciplinära konferenser varannan vecka varvid samtliga patienter som kan vara aktuella för CAR-T-terapi diskuteras.
– På så sätt säkerställer vi att alla patienter, oavsett var de bor och behandlas, får samma bedömning, säger Gunilla Enblad.
Därutöver finns också SWECARNET, Sveriges kompetensnätverk för CAR T-celler, som samlar representanter från akademi, universitetssjukhus och industri över hela landet och verkar för ökad kompetens, kunskapsutbyte och standardiserade processer för behandling och uppföljning. SWECARNET finansieras av Vinnova och koordineras av Karolinska Institutet.
Måhända är det tack vare det tidiga engagemanget i kliniska studier och instiftandet av dessa expertgrupper som svenska resultat av standardbehandling med CAR-T-celler står sig så väl i en internationell jämförelse.
– Vi blev uppmuntrade av flera internationella kolleger att skriva om vår implementering av CAR-T och att dela med oss av våra real world data.
Resultatet blev en artikel i prestigefyllda hematologitidskriften Leukemia publicerad våren 2025.[1] Bland författarna märks några av landets ledande experter: Gunilla Enblad och Hans Hagberg från Akademiska i Uppsala; Karin Mellgren och Mikael Lisak från Sahlgrenska i Göteborg; Kristina Sonnevi, Jacek Toporski och Stephan Mielke, Karolinska i Stockholm; Ingemar Lagerlöf från universitetssjukhuset i Linköping och från Skånes universitetssjukhus deltog Balazs Kapas och Mats Jerkeman.
– Jämfört med de tidiga kliniska studierna hade vi både bättre behandlingseffekt och färre allvarliga biverkningar, säger Mats Jerkeman, som var huvudförfattare till artikeln.
”Svenska real world-data visar på överraskande goda resultat, både vad gäller behandlingseffekt och biverkningar”, säger Mats Jerkeman, överläkare på Skånes universitetssjukhus och professor i klinisk onkologi vid Lunds universitet. Foto: ÅSA HANSDOTTER
Låt oss gå igenom grundläggande fakta: patientunderlaget bestod av 101 patienter med aggressiva B-cellslymfom som fått återfall eller progredierat efter minst två behandlingslinjer från slutet av 2019 till och med januari 2024. Samtliga genomgick leukaferes för produktion av CAR-T-celler (axicabtagen ciloleucel) och 93 av dem behandlades. 65 procent var män och 35 procent kvinnor, medianåldern var 63 år (17–77 år).
– En månad efter genomgången behandling hade två tredjedelar uppnått komplett remission och vid 15 månaders medianuppföljning hade över hälften ännu inte återfallit, säger Mats Jerkeman. Det ger naturligtvis hopp om att de ska vara botade, men vi kommer att behöva följa dem länge innan vi kan dra några säkra slutsatser.
Äldre överraskade
De 53 procenten i den svenska populationen kan jämföras med en 44-procentig progressionsfri överlevnad i den registreringsgrundande studien ZUMA-1. Motsvarande andelar för total överlevnad vid 24 månader var 67 procent i de svenska data mot 50,5 i ZUMA-1.
– Intressant och lite förvånande är att patienter över 70 års ålder snarare hade bättre överlevnad än de under 70, säger han. Möjligen är det en effekt av att vi har varit ännu noggrannare med urvalet av de äldre patienterna, att vi har blivit bra på att bedöma vilka som verkligen har nytta av behandlingen.
För att sätta överlevnadsdata i ett europeiskt perspektiv kan vi titta på Tyskland där PFS var 30 procent (2018–2021) respektive Storbritannien som nådde 32 procent (2018–2019) vilket alltså ska jämföras med hela 53 procent i den svenska populationen.
Även när det gäller biverkningar står de svenska resultaten ut: endast en patient (1 %) erfor CRS, cytokinfrisättningssyndrom, av grad 3 och ingen fick grad 4. Detta kan jämföras med ZUMA-1 där elva procent fick grad 3–4.
Den andra potentiellt allvarliga biverkan som kommit att förknippas med CAR-T är ICANS, Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. ICANS av grad 3–4 förekom hos 16 procent av de svenska patienterna mot det dubbla, 32 procent i ZUMA-1.
Med detta sagt är det kanske inte så förvånande att överlevnadsstatistiken i kvalitetsregistret för lymfom på senare år visar på en lika stor förbättring som när rituximab introducerades, och CAR-T torde ligga bakom en stor del av denna förbättring.
– När det gäller tisagenlecleucel vid behandling av refraktär pre-B-ALL är den svenska erfarenheten alltjämt begränsad, säger Mats Jerkeman. I vår studie ingick 13 patienter och av dem var sex återfallsfria efter två år, vilket är i linje med tidigare publicerade real world-data från USA.
Svenska föregångare
Så sent som i juni i år kunde vi läsa i Onkologi i Sverige om CARMA01, en första klinisk prövning med så kallat NAP-förstärkta CAR T-celler där Gunilla Enblad – återigen –spelat en av huvudrollerna. NAP står för Neutrophil-Activating Protein, neutrofilaktiverande protein. Kort, men inte alldeles enkelt, kan man beskriva det på följande vis: i likhet med ”vanliga” CAR-T-celler söker CAR(NAP)-T-cellerna upp och eliminerar tumörceller som uttrycker det valda antigenet, men samtidigt frisätts NAP. Detta aktiverar dendritiska celler och får dessa att ta upp och presentera tumörens neoantigener i lymfkörtlar. På så vis induceras en sekundär, bred T-cellsrespons riktad mot ytterligare tumörceller som uttrycker relevanta neoantigener, även om cellerna saknar det antigen som CAR-cellerna ursprungligen riktats mot.
– Mina Uppsala-kolleger Magnus Essand och Di Yu har jobbat i labbet under flera år efter att de hittade NAP-proteinet, men från att de första testerna på människa startade i november 2024 har det gått undan, säger Gunilla Enblad. Vår första patient blev cancerfri på en månad och biverkningarna har varit milda, så det är med stor tillförsikt vi nu följer utvecklingen.
De positiva resultaten har uppmärksammats brett, bland annat i en stort uppslagen artikel i Dagens Nyheter nu i slutet av oktober.
Även i Lund pågår febril forskningsaktivitet. Enligt Mats Jerkeman är det mest spännande, som förvisso inte är unikt för Lund, in vivo-tillverkade CAR-T-celler: istället för att omprogrammera T-celler i ett laboratorium injiceras nanopartiklar som innehåller CAR-genen direkt i patienten.
– Om man får det att fungera effektivt och säkert skulle det kunna ge en mängd fördelar, säger Mats Jerkeman. Mycket skulle vara vunnet om man kunde undvika den komplexa och kostsamma ex vivo-processen i externa laboratorier.
Och han är inte ensam om att se potentialen i denna typ av teknologi. Även i Uppsala bedrivs liknande forskning. Gunilla Enblad berättar att de, i samarbete med Karolinska Institutet och under ledning av Samir El Andaloussi, arbetar med ett projekt kring in vivo-genererade CAR-T-celler.
Metoden har än så länge bara prövats på djur, och hittills tycks problemet vara att komma upp i tillräckliga mängder av CAR-T-celler.
På ett mer generellt plan hoppas Mats Jerkeman mycket på lokalt tillverkade CAR-T-celler.
– Vi håller på här i Lund och det kan bli billigare och det kan gå snabbare, säger han. Som det ser ut idag är det dyrt att göra studier på kommersiella läkemedel.
En av hans kolleger, Niels-Bjarne Woods, utvecklar i sin tur CAR-NK-celler – genetiskt modifierade naturliga mördarceller som tillverkas från pluripotenta stamceller. Det gör det möjligt att framställa en obegränsad och standardiserad cellkälla som kan programmeras för att angripa svåråtkomliga tumörceller. Genom att påverka cellernas mitokondriella aktivitet har forskargruppen dessutom förbättrat deras mognad och slagkraft.
– Man kan även tänka sig CAR-modifierade makrofager, säger Mats Jerkeman. Men det jag framför allt tror på om jag blickar framåt är celler som inte behöver vara skräddarsydda för en viss patient. Då skulle det finnas potential för behandling av flera maligniteter, och förmodligen även billigare och snabbare.
Gunilla Enblad, överläkare och professor i onkologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, här i samspråk med Blodcancerförbundets ordförande Sandra Alm. Foto: TOMAS ENQVIST
Inte längre science fiction
De samlade svenska erfarenheterna visar i dag tydligt att CAR-T inte längre är experimentell högspecialistvård, utan en etablerad, effektiv och förutsägbar behandling med i regel hanterbara biverkningar. Resultaten i Sverige står sig starka i internationella jämförelser och har redan bidragit till att signifikant förbättra överlevnaden vid aggressiva blodcancerformer. Samtidigt fortsätter forskningen att öppna dörrar mot helt nya möjligheter: CAR-T-celler mot solida tumörer, CAR-modifierade NK-celler och makrofager, in vivo-tillverkade celler – och inte minst användning av cellterapier vid icke-maligna tillstånd såsom autoimmuna sjukdomar. Fältet har nu, definitivt och slutgiltigt, flyttat från science fiction till klinisk vardag. Om de senaste tio årens utveckling är någon fingervisning lär nästa decennium omforma terapilandskapet i grunden och göra cellterapi till en naturlig del av behandlingsarsenalen för en växande krets av patienter.
[1] Mats Jerkeman, Karin Mellgren, Kristina Sonnevi, Mikael Lisak, Ingemar Lagerlöf, Balazs Kapas, Hanna Sjölund, Jacek Toporski, Hans Hagberg, Stephan Mielke, Gunilla Enblad. Implementation of standard of care CAR-T-cell treatment for patients with aggressive B-cell lymphoma and acute lymphoblastic leukemia in Sweden Leukemia. 2025 May;39(5):1256–1259.
