Billigt läkemedel kan motverka behandlingsresistent leukemi
Ett vanligt och billigt läkemedel kan användas för att motverka behandlingsresistens vid akut myeloisk leukemi (AML), en av de vanligaste blodcancerformerna hos vuxna. Det visar en studie i möss och mänskliga blodceller vid Karolinska Institutet och SciLifeLab som publicerats i tidskriften Journal of Internal Medicine. Här beskriver forskarna Martin Jädersten, Ingrid Lilienthal och Nikolas Herold de nya rönen.
Akut myeloisk leukemi (AML) drabbar 350 människor i Sverige varje år med en varierande prognos beroende på ålder och genetisk riskgrupp. Med intensiv kemoterapi är tvåårsöverlevnaden omkring 50 procent för patienter under 65 år och runt 25 procent för äldre patienter1. Standardbehandlingen för AML består av två–fem cytostatikakurer innehållande cytarabin (ara-C) och daunorubicin. Trots flera försök att lägga till nya läkemedel till denna behandling har enbart FLT3-hämmare för FLT3-muterade AML samt gemtuzumab-ozogamicin för corebinding factor AML blivit godkända för primärbehandling av dessa subgrupper2. Allogen stamcellstransplantation är en potentiellt botande behandling av intermediär- och högrisk-AML i komplett remission2.
Högdos ara-C är en kritisk beståndsdel av AML-terapin2,3. Ara-C är en deoxycytidinanalog som transporteras in i leukemicellerna och fosforyleras i tre steg till den aktiva metaboliten ara-CTP. Ara-CTP är ett substrat för DNA-polymeras och rubbar DNA-syntesen samt leder till DNA-skador som i sin tur triggar apoptos4. Nivåerna av ara-CTP i leukemicellerna är direkt kopplade till behandlingsutfall. Vi har tidigare visat att dNTP-trifosfohydrolaset SAMHD1 hydrolyserar ara-CTP och att dess proteineller mRNA-uttryck korrelerar negativt med överlevnaden av patienter som behandlades med ara-C-innehållande behandlingar5,6. Vi genomförde därför en drogscreening för att identifiera substanser som kan hämma SAMHD1 och därmed öka den intracellulära exponeringen för ara-CTP i leukemicellerna. Vi hittade de icke-kompetitiva ribonukleotidreduktashämmarna gemcitabin och hydroxyurea. Tillägg av hydroxyurea till ara-C ledde till ökade intracellulära nivåer av ara-CTP samt kraftigt ökad känslighet för ara-C i AML cellinjer, primära patientceller samt AML musmodeller7,8. Hydroxyurea har använts i decennier som cytoreduktiv behandling av AML, vilket gör att den kliniska erfarenheten av detta preparat är stor.
TESTA EFFEKTIVITETEN
Baserat på fynden från våra prekliniska studier designade vi en nationell, multicentrisk klinisk behandlingsstudie för att testa säkerhet och effektivitet av tilllägg av hydroxyurea till ara-C- och daunorubicinbaserad standardbehandling av nydiagnostiserade vuxna patienter med AML: Hydroxyurea-Enhanced Ara-C Treatment of Adult AML – HEAT-AML (EudraCT: 2018-004050-16). Hydroxyureadoseringen samt tidpunkten för när den skulle ges i relation till ara-C-infusioner baserades på vår prekliniska kunskap om relevanta koncentrationer för att uppnå SAMHD1- hämning samt på hydroxyureas farmakokinetik. De första tre patienterna erhöll 500 mg hydroxyurea per os en timme inför varje ara-C-infusion (det vill säga två gånger dagligen), de nästa tre patienterna alternerande 500 eller 1 000 mg och de sista tre patienterna 1 000 mg inför varje ara-C-infusion. Detta upplägg valdes för att tidigt kunna identifiera dosberoende toxicitet. Vi monitererade noggrant biverkningar av studiebehandlingen, mätte nivåerna av ara-CTP i cirkulerande AML-celler hos patienterna och testade effekten av hydroxyurea i kombination med ara-C i patientceller även i labbmiljö. I denna artikel redovisar vi resultaten av den första studiedelen9.
PATIENTER OCH SÄKERHETSDATA
Sammanlagt inkluderades nio patienter i HEAT-AML-studien mellan oktober 2020 och mars 2021 (Tabell 1). Alla AML-riskgrupper representerades med tre fall av lågrisk-, ett fall av intermediärrisk- och fem fall av högrisk-AML. FLT3-mutationer konstaterades hos fem patienter och alla dessa patienter erhöll midostaurin i enlighet med svenska behandlingsrekommendationer (det vill säga mellan kurerna). Alla patienter erhöll åtminstone två kurer protokollenligt. För patient 1106 dosreducerades ara-C till 80 procent under kur två på grund av hög ålder samt sepsis efter första kuren.
