Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Aktiverade ytproteiner verkar kunna vända neuroblastom-cellers malignitet

I en ny studie visar forskare vid Karolinska Institutet att aktiveringen specifika cellyteproteiner – kortisol, östrogen och A-vitamin – i möss med mänskliga neuroblastomceller resulterar i utmognad av cancerceller till nerver och därmed till minskad dödlighet. Resultaten, som publicerats i Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, skulle i framtiden kunna leda till en mer skonsam och effektiv behandling av denna svåra cancerform hos barn.

Personalporträtt Biomedicum

Lourdes Sainero‑Alcolado. Foto: Johannes Frandsén.

– Vår studie tyder på att en kombinationsterapi med låga nivåer av kortisol och östrogen tillsammans med A-vitamin skulle kunna vara en lovande farmakologisk strategi som resulterar i fler nervceller hos barn med neuroblastom och därmed till en bättre överlevnad, säger Lourdes Sainero‑Alcolado, doktorand vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Neuroblastom är den mest förekommande och dödliga solida cancerformen utanför hjärnan hos små barn. Dagens terapier kan bota ungefär hälften av de svåraste fallen. De barn som överlever den tuffa behandlingen lever livslångt med svåra biverkningar. Idag används A-vitamin som tbehandling.

Aktiverade receptorerna för kortisol, östrogen och A-vitamin

I en studie vid Karolinska Institutet har forskare aktiverat tre olika proteiner (receptorerna för kortisol, östrogen och A-vitamin) på cellytan hos mänskliga neuroblastomceller som injicerats i möss. Resultaten tyder på att de dödliga, maligna, cancercellerna mognade ut till nervceller efter aktiveringen.

Vidare kunde forskarna visa att cellernas ämnesomsättning förändrades och att deras malignitet minskade både i cellförsök och i musmodeller för neuroblastom. Denna biologiska behandling skulle troligen vara mindre tuff för det växande barnet än vissa av dagens metoder, bedömer forskarna.

Personalporträtt Biomedicum

Marie Arsenian-Henriksson. Foto: Johannes Frandsén.

– En viktig aspekt är även att vi kunde påvisa att patienter vars tumörceller har dessa proteiner på cellytan har en god prognos. Sammanfattningsvis utgör våra resultat en bas för vidare studier med målet att i framtiden kunna ta denna strategi till klinisk prövning för neuroblastompatienter, säger Marie Arsenian-Henriksson, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Studien baserades på behandling av neuroblastomceller som analyserades med avseende på bland annat celltillväxt, celldöd, utmognad och ämnesomsättning. Eftersom dessa experiment gav tydliga positiva resultat utfördes liknande studier på musmodeller för neuroblastom.

– Våra data tyder även på att de gener som ger upphov till de tre ytproteinerna bidrar till utveckling av det normala nervsystemet hos människan. Slutligen analyserade vi tre olika databaser med information från neuroblastompatienter och fann att de barn vars tumörer uppvisade höga nivåer av ytproteinerna hade en bättre överlevnad än de med lägre nivåer, säger Marie Arsenian-Henriksson.

Mer forskning om nervcellernas signalaktivitet

Nu planerar forskarna nya experiment genom att behandla musmodeller för neuroblastom med olika koncentrationer av kortisol, östrogen och/eller A-vitamin. I den nu publicerade studien tillsatte forskarna inte dessa substanser utan förlitade sig på djurens eget kortisol och östrogen och troligen även A-vitamin för aktivering.

I de nya försöken kommer forskarna att följa tumörutveckling samt studera signalaktiviteten hos de nervceller som bildas. En viktig aspekt är också att undersöka eventuella biverkningar. Slutligen kommer att forskarna att identifiera de gener som är viktiga för utmognadsprocessen, samt om någon annan biologisk behandling kan ge liknande eller bättre resultat.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Radiumhemmets forskningsfonder och Karolinska Institutet. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

”Expression and activation of nuclear hormone receptors result in neuronal diferentiation and favorable prognosis in neuroblastoma”. Lourdes Sainero‑Alcolado, Muhammad Mushtaq, Judit Liaño‑Pons, Aida Rodriguez‑Garcia, Ye Yuan, Tong Liu, María Victoria Ruiz‑Pérez, Susanne Schlisio, Oscar Bedoya‑Reina, Marie Arsenian‑Henriksson. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, online 19 juli 2022, doi: 10.1186/s13046-022-02399-x.

Lika svårt för algoritmer och hudläkare bedöma tjocklek på melanom

Det är svårt att bedöma tjocklek på melanom, oavsett om du är erfaren hudläkare eller vältränad algoritm. En studie från Göteborgs universitet visar att maskininlärningsalgoritmen och hudläkarna lyckades lika bra när de tolkade bilder tagna med dermoskopi.

Sam Polesie, docent i dermatologi och venereologi på Sahlgrenska akademin

– Resultaten är ett steg på vägen till att hitta bättre och mer sofistikerade verktyg till stöd för läkare som ska bedöma melanomtjocklek, vilket i sin tur påverkar kliniska beslut och prioriteringar i vården, säger Sam Polesie, docent i dermatologi och venereologi på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, hudläkare på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och studiens försteförfattare.

När diagnosen melanom ställs bedömer hudläkare om det rör sig om en aggressiv form, där cancercellerna växer ned i läderhuden och riskerar att spridas, så kallade invasiva melanom, eller en mildare form som växer enbart i det övre lagret av huden, så kallad melanom in situ, MIS. Invasiva melanom som växer djupare än en millimeter ned i huden anses vara tjocka och därmed också mer aggressiva.

Bedömning av melanom görs genom en undersökning med dermatoskop, ett slags förstoringsglas utrustat med starkt ljus. Ofta är det förhållandevis enkelt att ställa diagnosen melanom, men det är en mycket större utmaning att uppskatta hur tjockt melanomet är.

Tjockleken avgörande

– Förutom att tjockleken ger värdefull prognostisk information kan det påverka val av kirurgiska marginaler för den första operationen och hur snabbt operationen behöver utföras, säger Sam Polesie.

Via en webbplattform bedömde 438 internationella hudläkare 1 456 bilder av melanom tagna med dermatoskop. Hudläkarnas resultat jämfördes därefter med resultaten från en maskininlärningsalgoritim som tränats på att klassificera melanomdjup.

Hudläkarna som grupp hade en träffsäkerhet för korrekt klassificering av melanomdjup på 63 procent för mildare melanom och 71 procent för invasiva melanom. Läkarna kunde korrekt avgöra att melanom var invasiva eller MIS i 76 procent av alla bedömningar. Motsvarande andel för den främsta algoritmen var 74 procent.

Jämnt mellan läkare och maskin

– Den samlade hudläkarbedömningen presterade alltså i nivå den förtränade algoritmen i att skilja MIS och invasiva melanom. Intressant nog hade läkarnas professionella bakgrund och erfarenhet av dermoskopi ingen inverkan på den diagnostiska noggrannheten för att förutsäga melanomtjocklek, säger Sam Polesie.

Utvecklingen av artificiell intelligens, AI, är på frammarsch på flera håll inom vården. Tekniken förväntas särskilt kunna utvecklas och bli ett stöd för medicinsk avbildning, det vill säga för läkare som bedömer och tolkar bilder, såsom röntgenbilder, bilder på näthinna och hudförändringar. Tekniken kan också tillämpas inom andra områden än bildigenkänning.

– Vår studie pekar på svårigheterna att korrekt bedöma melanomtjocklek baserat på dermoskopibilder. I kommande studier siktar vi på att studera användbarheten av fördefinierade dermoskopistrukturer för att skilja mellan MIS samt tunna och tjocka melanom. Vi vill också testa om kliniskt beslutsfattande i den här situationen kan förstärkas med hjälp av maskininlärningsalgoritmer, avslutar Sam Polesie.

Studien som publiceras i tidskriften Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, JEADV, genomfördes i samarbete med forskare vid Medical University of Vienna, Österrike.

Titel: Assessment of melanoma thickness based on dermoscopy images: an open, web-based, international, diagnostic study, https://doi.org/10.1111/jdv.18436

Ny superkänslig teknologi kan detektera cancer

Med en helt ny, mycket känslig teknologi – så kallade superRCA-analyser – kan eventuella kvarvarande cancerceller påvisas efter behandling av akut myeloid leukemi (AML). Metoden presenteras i en artikel i Nature Communication.

Vid behandling av akut myeloid leukemi brukar patienter svara bra på cellgiftbehandlingar, men det finns en stor risk för återfall i sjukdomen inom två år. Sällsynta tumörspecifika mutationer i patientprover fungerar som utmärkta markörer för att övervaka förloppet av maligna sjukdomar och svar på behandlingen. Behovet av förbättrade analystekniker för bred användning är därför stort.

Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin.
Foto: David Naylor

Nu har forskare vid Uppsala universitet tagit fram en mycket känslig och selektiv teknologi, så kallade superRCA-analyser, som snabbt och mycket specifikt kan detektera cancerspecifika DNA-mutationer i mycket låga frekvenser i DNA-prover.– Med den nya teknologin går det att påvisa cancer även om de elakartade cellerna utgör så lite som en av 100 000 celler, alltså långt tidigare vid återinsjuknande än med andra metoder. Därmed kan man snabbare starta en ny behandling, säger Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, och en av författarna till studien.

Vidareutveckling av känd metod

SuperRCA-analysen har vidareutvecklats av Lei Chen, utifrån den så kallade Padlock Probe-metoden som beskrevs av Ulf Landegrens forskargrupp redan 1994, och som sedan har utvecklats vidare inom ett antal företag. I dag är analysmetoden spridd i hela världen.

Vid superRCA används padlock-prober tillsammans med två på varandra följande så kallade rullande cirkelreaktioner för att med hög specificitet bygga nystan av DNA. Man kan sedan med hjälp av en flödescytometer räkna hur många av dessa nystan som bär mutationer som visar att de kommer ifrån de sjuka cellerna.

Rätt behandling i rätt tid

Flödescytometrar finns på många sjukhus men de används normalt för analys av celler. I den aktuella studien undersöktes dna-sekvenser i prover från antingen benmärg eller blod, för att följa förloppet hos patienter som behandlas för akut myeloid leukemi (AML). Studien visar att teknologin kan användas för tidig upptäckt av återinsjuknande i sjukdom och som en grund för omedelbar förändring av terapin. Det gör det lättare att sätta in rätt behandling i rätt tid, konstaterar Ulf Landegren.

– Vid behandling av leukemi är det alltid en balansgång att inte behandla för lite, för då återkommer tumören, men heller inte för hårt. Då finns risken att patienten skadas eller dör av själva behandlingen.

Automatiserat processen

Den nya teknologin har stora fördelar jämfört med metoder som används inom vården idag, visar forskargruppen, och ett bolag har bildats, som en avknoppning från forskningen. Företaget har automatiserat processen så att den tar ungefär tre timmar från att provet har lämnats in till ett provsvar.

– Det passar bra in i arbetsflödet på ett sjukhus, eftersom den utrustning som behövs redan finns på plats. Så vi hoppas att teknologin ska kunna användas inom sjukvården framöver och att SciLifeLab ska kunna erbjuda den till svenska forskare, säger Ulf Landegren.

Unik upptäckt betydelsefull för prognos hos cancerpatienter

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancersjukdom. Nu har forskare vid Umeå universitet gjort en upptäckt som innebär att man snabbare och enklare kan avgöra vem som har aggressiv cancer och vem som inte har det. – Detta kan få stor betydelse för precisionsmedicin vid behandlingen av prostatacancer, men även andra cancergrupper, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.

Drygt 10 000 män får diagnosen prostatacancer varje år i Sverige, av dem dör cirka 2 300 personer, medan många män kan behandlas eller har en ofarlig tumör.
Sjukvården kämpar i dag med balansgången mellan att försöka upptäcka så många som möjligt i ett tidigt skede, för att kunna sätta in behandling, och att undvika att ge män en cancerdiagnos för en ofarlig tumör, då det kan skapa onödig oro och påverka livskvaliteten.
Ett intensivt arbete pågår därför på flera håll för att utveckla bättre metoder att särskilja behandlingskrävande cancer från sådan som man bör låta vara, helst inte upptäcka alls.

Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.
Bild: Umeå universitet

Vid Umeå universitet arbetar Jie Song, Yang Zhou och Alexej Schmidt i professor Maréne Landströms forskargrupp vid Institutionen för medicinsk biovetenskap med just detta. I det här aktuella projektet har de samarbetat med en forskargrupp vid Uppsala Universitet.

Umeåforskarna har nu upptäckt en ny funktion för specifika proteiner i transforming growth factor β (TGFβ), signalvägen som påverkar hur cancerceller växer och sprids. Detta kan komma att få stor betydelse för behandlingen av cancer då det innebär att det enklare, snabbare och tidigt i sjukdomsförloppet går att identifiera de män som har risk för att utveckla aggressiv och livshotande prostatacancer.

Detta fynd är publicerat i en artikel i EBioMedicine.

– Vi har hittat en ny, tidigare okänd funktion för TGFβ receptor typ I som är ett viktigt signalprotein i cancerceller. Det är sedan tidigare känt att TGFβ signalering är betydelsefull för utvecklingen av flera cancerformer, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Institutionen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet, och fortsätter:

– Med den här upptäckten kan vi lugna de män med prostatacancer som inte har så dålig prognos och de som har en högrisk prostatacancer kan erbjudas behandling snabbare. Vårt fynd och publikation är av högt värde för en stor grupp av patienter med prostatacancer och det finns skäl att tro att fler patientgrupper kommer ha nytta av detta.

Jie Song som är förste författare av publikationen i EBioMedicine är mycket glad.

– Vår upptäckt är ett genombrott i cancerforskning i området för TGFb signalering, säger hon och berättar mer ingående om fyndet:

– Vi har upptäckt att AURKB, som är ett kinase som uttrycks i cancerstamceller, interagerar med TβRI under celldelning i såväl prostatacancerceller som i neuroblastomceller, som är en form av cancer hos barn. Vi visar också att TRAF6, ett enzym, som orsakar så kallad K63-kopplad polyubiquitinering, ubiquitinerar AURKB på två specifika aminosyror och detta bidrar därmed till kinasaktiviteten hos AURKB när cancerceller växer till. Genom att använda in situ PLA-teknik visar vi också att K63-kopplad polyubiquitination av AURKB sker i lungadenocarcinom, prostatacancer och klarcellig njurcellscancer i tumörvävnad från patienter. Dessutom är AURKB-TβRI-komplexet tydligt korrelerat med maligniteten hos prostatacancer. Våra resultat tyder på att AURKB–TβRI-komplexet kan vara en användbar biomarkör för att tidigt kunna identifiera avancerad prostatacancer, vilket kan vara till stor klinisk nytta för utvecklandet av precisionsmedicin vid behandling av prostatacancer, säger hon.

Fyndet är unikt och därför har de också sökt patent genom läkemedelsutvecklingsbolaget MetaCurUm Biotech AB samt rekryterat ytterligare medarbetare till gruppen.
– Nu vill vi nå ut med detta till sjukvården då vi tror att det kan komma till nytta för patienter med cancer och för sjukvården, säger Maréne Landström.

När kan det komma i bruk?

– Vi kommer att söka stöd från Vinnova och andra källor bland annat för att utveckla en metod som kan användas i sjukvården och beräknar att det kan ta två-tre år innan vi har utvecklat ett test baserat på våra fynd, säger Maréne Landström.

Vad händer nu?

– Vi undersöker nu de molekylära mekanismerna för hur de här proteinerna kan påverka varandras aktivitet i ett forskningsprojekt tillsammans med professor Magnus Wolf-Watz vid Institutionen för Kemi vid Umeå Universitet samt i kliniska prover från patienter tillsammans med våra kliniska samarbetspartners som också arbetar inom sjukvården.

Läs artikeln: The ubiquitin-ligase TRAF6 and TGFβ type I receptor form a complex with Aurora kinase B contributing to mitotic progression and cytokinesis in cancer cells

Enhertu godkänt i eu för patienter med HER-2 positiv metastaserande bröstcancer som haft en eller fler HER-2 inriktade behandlingar utan tillräcklig effekt

Approval broadens indication for AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu across Europe to earlier use in HER2-positive metastatic breast cancer. Based on ground-breaking DESTINY-Breast03 results in which Enhertu demonstrated a 72% reduction in the risk of disease progression or death vs. trastuzumab emtansine (T-DM1).

AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu (trastuzumab deruxtecan) has been approved in the European Union (EU) as a monotherapy for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received one or more prior anti-HER2-based regimens.

Enhertu is a specifically engineered HER2-directed antibody drug conjugate (ADC) being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and Daiichi Sankyo.

The approval by the European Commission (EC) follows the positive opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use and is based on results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial, which were published in The New England Journal of Medicine.¹ In the trial, Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% versus trastuzumab emtansine (T-DM1) (hazard ratio [HR] 0.28; 95% confidence interval [CI] 0.22-0.37; p<0.000001) in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

In Europe, more than 530,000 patients are diagnosed with breast cancer each year.² Approximately one in five patients with breast cancer are considered HER2-positive.³ Despite initial treatment with trastuzumab, pertuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.^4,5

Javier Cortés, MD, PhD, Head, International Breast Cancer Center (IBCC), Barcelona, Spain, said: “This approval is an important milestone for patients and clinicians in Europe, since previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer typically experience disease progression in less than a year with historical standard of care treatment. In the DESTINY-Breast03 trial, the time to progression was extended well beyond a year for patients receiving Enhertu, illustrating the potential for this medicine to set a new benchmark in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.”

Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, AstraZeneca, said: “With this approval, patients across Europe with HER2-positive metastatic breast cancer will have the opportunity to be treated with Enhertu even earlier in the treatment of their disease, improving their chance for better outcomes beyond what we can already offer patients treated in later-line settings. Today’s news is a further step in achieving our vision to continuously bring the transformative potential of Enhertu to patients as early as possible in their treatment to improve cancer outcomes.”

Ken Keller, Global Head of Oncology Business, and President and CEO, Daiichi Sankyo, Inc., said: “We believe there is a significant need to transform outcomes for patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. In DESTINY-Breast03, treatment with Enhertu demonstrated superior progression-free survival and a doubling of the response rate compared to another HER2-directed ADC. With this approval we are now able to offer patients with HER2-positive metastatic breast cancer another option earlier in their treatment.”

Additional results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial showed that in the secondary endpoint of overall survival (OS), there was a strong trend towards improved OS with Enhertu (HR 0.55; 95% CI 0.36-0.86), however this analysis is not yet mature and further follow-up is ongoing. Nearly all patients (96.1%) treated with Enhertu were alive at nine months compared to 91.3% of patients treated with T-DM1. Confirmed objective response rate (ORR) was more than doubled in the Enhertu arm versus the T-DM1 arm (79.7% vs. 34.2%).

The safety of Enhertu has been evaluated in a pooled analysis of 573 patients across multiple tumour types who had received at least one dose of Enhertu (5.4 mg/kg) in clinical trials. The most common adverse reactions were nausea (77.0%), fatigue (57.2%), vomiting (46.8%), alopecia (38.0%) and neutropenia (34.6%). Cases of interstitial lung disease (ILD) or pneumonitis were reported in 12.0% of patients. Most ILD cases were Grade 1 (2.6%) and Grade 2 (7.3%). Grade 3 cases occurred in 0.7% of patients, no Grade 4 cases occurred, and Grade 5 cases occurred in 1.4% of patients.

Based on the results of DESTINY-Breast03, the European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines were updated in October 2021 to recommend Enhertu for use as the preferred second-line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer following progression with a taxane and trastuzumab.⁶

As part of this approval, the EC has also extended the market protection period for Enhertu in this setting by one extra year based on the significant clinical benefit compared to existing approved therapies.