Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Effektivt samarbete möjliggör tidigare upptäckt av läkemedelsresistens

Professor Ola Spjuths forskargrupp har haft en central roll i samarbetet. Foto: Mikael Wallerstedt.

En ny studie visar att long-read sekvensering möjliggör tidigare upptäckt av resistensmutationer vid behandling av kronisk myeloisk leukemi. Metoden är idag implementerad som klinisk rutin vid Akademiska sjukhuset efter ett framgångsrikt samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab.

Patienter med kronisk myeloisk leukemi (KLM) behandlas i första hand med tyrosinkinashämmare, en effektiv terapi men som vissa vårdtagare med tiden utvecklar resistens mot. Historiskt har sådan resistens profilerats med Sangersekvensering, men nu övergår Akademiska sjukhuset till ny teknik som kan sekvensera avsevärt längre DNA-sekvenser och vars högre känslighet möjliggör tidigare upptäckt av de förvärvade genmutationer som förekommer vid resistens.

– I en valideringsstudie med långläst sekvensering identifierade vi samtliga de 17 mutationer som vi kunde spåra med Sangersekvensering. Dessutom upptäckte vi ytterligare 16 mutationer vars frekvenser ligger under detektionsgränsen för Sangersekvensering. Parallellt med studien har vi byggt en infrastruktur för effektiv hantering av prover och data vid klinik och laboratorium, och idag är metoden implementerad som klinisk rutin vid Akademiska sjukhuset, säger Ola Spjuth, professor i farmaceutisk bioinformatik.

För patienter medför den nya metoden att resistensmutationer kan upptäckas tidigare än vad som är möjligt med Sangersekvensering. För vårdgivare erbjuder resultatet av analys utförd med long-read sekvensering ett bättre beslutsunderlag vid behandling av KLM.

Ola Spjuth, Farmaceutiska fakulteten

– Det här är ett värdefullt framsteg som möjliggjorts av ett resultatrikt samarbete mellan vår forskargrupp vid Uppsala universitet, Akademiska sjukhuset och SciLifeLabs plattform för Clinical Genomics. Vi är väl medvetna om de utmaningar som kan uppstå i konstellationer där inte minst tid är en ständig bristvara, men längs hela projektet har vi haft stöd av drivande personer och att vi nu nått vårt mål är en tydlig bekräftelse på att det är fullt möjligt att väva samman alla de kompetenser som behövs för framgång inom precisionsmedicin, konstaterar Ola Spjuth.

Systemet förvaltas för närvarande inom ramarna för det nystartade företaget Pincer Bio som, i samverkan med SciLifeLab, erbjuder integrerade lösningar för dataanalys- och rapporteringssteg. All utvecklad mjukvara är tillgänglig som öppen källkod. På sikt är ambitionen att utveckla metoden även för andra tillämpningar.

Hans Lennernäs tilldelas Humboldt Research Award

Hans Lennernäs, professor i biofarmaci, Uppsala universitet. Foto: Mikael Wallerstedt

Hans Lennernäs, professor i biofarmaci, har av tyska Alexander von Humboldt Stiftung tilldelats ett Humboldt Research Award. Prissumman på 60 000 euro kommer att delfinansiera en svensk-tysk studie i syfte att utveckla nya läkemedel vid cytostatikabehandling mot cancer.

Hans Lennernäs, professor vid Uppsala universitets institution för farmaceutisk biovetenskap, har tilldelats ett Humboldt Research Award. Priset, som omfattar 60 000 euro, delas årligen ut till ett antal forskare vars resultat haft varaktig betydelse både inom och vid sidan av deras vetenskapliga fält. Beloppet är avsett att finansiera ett projekt som ska utföras i samverkan mellan pristagaren och tyska forskargrupper.

– Jag är mycket tacksam för denna generösa utmärkelse som ger oss utrymme att fördjupa en redan påbörjad studie som vi bedriver i samarbete med Peter Langguth, professor vid Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Tillsammans försöker vi identifiera substanser som kan motverka några av de kraftiga biverkningar som ofta uppstår vid cytostatikabehandling mot cancer, för att därefter undersöka möjligheten att utveckla nya läkemedel och terapier baserade på sådana substanser, säger Hans Lennernäs, professor i biofarmaci.

Humboldt Research Award delas ut av tyska Alexander von Humboldt Stiftung. Enligt stiftelsens stadgar ska varje pristagares vetenskapliga gärning vara internationellt erkänd och, framför allt, inge förväntan om fortsatt betydelsefull forskning. Hans Lennernäs tar med utmärkelsen plats bland en exklusiv skara svenska mottagare av Humboldt Research Award, där bland annat Kai Siegbahn (1986), Joseph Nordgren (2006) och Börje Johansson (2017) ingår.

Peter Langguth, Johannes Gutenberg-Universität

– Hans Lennernäs forskargrupp visar med upprepad framgång hur biomedicinsk forskning kan omsättas i utveckling av praktiskt användbara applikationer. Att Alexander von Humboldt Stiftung nu ger oss möjlighet att i än större utsträckning sammanfoga professor Lennernäs omfattande kunskaper om tarmvävnadens läkningsprocess med vår egen kompetens inom läkemedelstillförsel stärker utan tvekan våra möjligheter till framgång, säger Peter Langguth.Hans Lennernäs har publicerat 270 vetenskapliga artiklar (augusti 2022) och mottagit flera nationella och internationella utmärkelser, bland dem Uppsala universitets innovationspris Hjärnäpplet samt 2020 års APS Award av engelska Academy of Pharmaceutical Sciences. Lennernäs mångåriga samarbete med U.S. Food and Drug Administration, Livsmedelsverket och University of Michigan, ligger bland annat till grund för det biofarmaceutiska klassificeringssystemet – ett ramverk för klassificering av egenskaper hos läkemedel som idag används av såväl WHO som myndigheter världen över.

Försök med screening för lungcancer leds från Karolinska Universitetssjukhuset

I höst får 15 000 slumpvis utvalda kvinnor i södra Stockholm en enkät hemskickad med frågor om rökvanor. Det här är första steget mot att ta fram ett nationellt screeningprogram för lungcancer.

Gunnar Wagenius

– Om vi kan upptäcka och behandla lungcancer i ett tidigare skede finns det stora vinster att göra. I Sverige skulle sannolikt 500 liv per år kunna räddas. Omräknat till Stockholms förhållanden handlar det om cirka 100 personer, säger Gunnar Wagenius, överläkare på Lungonkologiskt Centrum på Karolinska Universitetssjukhuset.

Pilotstudien för lungcancerscreening organiseras av Regionalt Cancercentrum Stockholm-Gotland på uppdrag av Region Stockholm. Tanken är att undersöka vad som krävs för att ett sådant screeningsprogram skulle kunna genomföras och se hur mycket resurser som krävs. Det handlar till exempel hur mycket personal som behövs och vilket IT-stöd som är nödvändigt. År 2025 ska studien vara klar med målet är att få med 1000 patienter.

På sikt handlar det om att utforma ett screeningprogram på nationell nivå för både män och kvinnor i riskgrupper, en fråga som har diskuterats i flera år.
– Vi valde att screena kvinnor i pilotstudien eftersom vi först hade en tanke om att använda uppgifter från ett redan existerande screeningprogram för mammografi. Det var inte möjligt, men vi höll fast vid kvinnor eftersom lungcancer ökar mest i just den gruppen, säger Gunnar Wagenius.

En enkät om bland annat rökvanor kommer att skickas ut till 15 000 slumpvis utvalda kvinnor i södra Stockholm. De som svarar att de har rökt minst 30 ”paketår”, det vill säga motsvarande ett paket cigaretter om dagen i trettio års tid eller två paket om dagen i femton år, kommer att kallas till en lungundersökning med datortomograf på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Undersökningen är enkel och kräver ingen bedövning eller några större förberedelser.

– Hos de allra flesta vi undersöker kommer vi inte att hitta något. Men vi vet att cirka var tionde som rökt i den här omfattningen drabbas av lungcancer. Upptäcks cancern på ett tidigt stadium då den inte är så spridd finns goda möjligheter att ge en behandling som botar, säger Gunnar Wagenius.

Att vara, eller ha varit, storrökare kan vara stigmatiserande och har konsekvenser som man helst undviker att tänka på. Men Gunnar Wagenius menar att det finns goda chanser att nå fram till den här gruppen.
– Sedan tidigare vet vi att inställningen är god; 95 procent av tillfrågade storrökande kvinnor säger att de är positiva till screening, säger han.

Misstänkta cancerfall kommer att få en remiss en för särskild utredning. I svarsbreven kommer det också att finnas kontaktuppgifter till bland annat Cancerrådgivningen. Alla som kontaktas – oavsett om de inkluderas i studien eller ej – kommer att få information om Sluta röka-linjen.

Presstjänsten Karolinska Universitetssjukhuset

08-123 740 10

[email protected]

Karolinska Universitetssjukhuset är ett av Europas största sjukhus och tillsammans med Karolinska Institutet leder vi den medicinska utvecklingen i Sverige. För oss är sjukvård, forskning och utbildning lika viktiga delar i arbetet för att förlänga och förbättra människors liv.

Hopp om ny botande behandling för barn med neuroblastom

Barn som får återfall i den aggressiva cancerformen neuroblastom har små chanser att överleva. Nu har forskare vid bland annat Karolinska Institutet kunnat visa att DHODH-hämmare, som visats tolereras väl av människor, kan bota neuroblastom hos möss om de ges tillsammans med cellgifter. Studien har publicerats i tidskriften JCI Insight och bäddar för kliniska prövningar av kombinationsbehandlingen.

Neuroblastom är tumörer i nervvävnad som diagnostiseras tidigt, vanligen före två års ålder. Sjukdomen drabbar årligen cirka 15 till 20 barn i Sverige och är den dödligaste cancerformen hos små barn. Den nya studien visar att proteinet DHODH (dihydroorotatdehydrogenas), som är involverat i ämnesomsättning och DNA-syntes, även har en nyckelroll i aggressivt neuroblastom och ökar tumörtillväxten.

Potential att förbättra överlevnaden

Ninib Baryawno

Ninib Baryawno. Foto: Martin Stenmark

– Genom målstyrd behandling med specifika DHODH-hämmare så visar vi i olika cell- och djurstudier att cancercellerna dör och att tumörerna slutar växa. Det är mycket lovande eftersom DHODH-hämmare redan visat sig tolereras väl i kliniska prövningar för andra sjukdomstillstånd, säger Ninib Baryawno, senior forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, och en av studiens korresponderande författare.

När forskarna kombinerade DHODH-hämmare med ett cellgift som redan nu används i behandlingen av barn med neuroblastom, lyckades de bota möss med en aggressiv variant av sjukdomen.

– Den här kombinationsbehandlingen bör testas kliniskt då den har potential att kunna förbättra överlevnaden för barn med neuroblastom. Det är verkligen efterlängtat eftersom chanserna att överleva vid återfall tyvärr är små med dagens behandlingar, säger Ninib Baryawno.

Studien genomfördes i nära samarbete med forskare vid Massachusetts General Hospital och Harvard Stem Cell Institute i USA. Forskarna analyserade patientdata från drygt 600 barn med neuroblastom och såg att tumörer med höga DHODH-nivåer är mer aggressiva och dödliga. De behandlade sedan cellkulturer och möss med brequinar, som är en specifik DHODH-hämmare.

Gör cancerns ”motor” svagare

När forskarna analyserade genuttrycket i tumörerna såg de att brequinar minskar aktiviteten av genen MYCN, en av tumörens ”motorer” som driver på tillväxten. Efter avslutad behandling började tumörerna dock att växa igen. Därför testade forskarna att kombinera brequinar med cellgifter, vilket visade sig vara ett framgångsrecept som botade de sjuka mössen.

Thale Kristin Olsen. Foto: privat

Thale Kristin Olsen. Foto: privat

– Neuroblastom är en sjukdom som börjar redan i fosterlivet. Nästa steg i vår forskning är att ta reda på varför DHODH-proteinet är så kritiskt för tumörens tillväxt och vilken roll det har under fosterutvecklingen, säger Thale Kristin Olsen, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet och vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, som är en av studiens försteförfattare.

Forskningen finansierades av Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Radiumhemmets Forskningsfonder och Wenner-Gren Stiftelserna. En av de korresponderande författarna, David B. Sykes, är medgrundare till och äger aktier i Clear Creek Bio, är konsult för och äger aktier i SAFI Biosolutions samt är konsult för Keros Therapeutics. Inga andra intressekonflikter finns rapporterade.

Publikation

“DHODH is an independent prognostic marker and potent therapeutic target in neuroblastoma”. Thale Kristin Olsen, Cecilia Dyberg, Bethel Embaie, Adele Alchahin, Jelena Milosevic, Jane Ding, Jörg Otte, Conny Tümmler, Ida Hed Myrberg, Ellen M. Westerhout, Jan Koster, Rogier Versteeg, Han-Fei Ding, Per Kogner, John Inge Johnsen, David B. Sykes, Ninib Baryawno. JCI Insight, online 9 augusti 2022, doi: 10.1172/jci.insight.153836.

Dags att ansöka om forskningsanslag från Cancer- och Allergifonden

Under perioden 16 augusti-15 september 2022 kan alla cancer- och allergiforskare vid svenska universitet och högskolor ansöka om forskningsanslag från Cancer- och Allergifonden. Fondens ändamål är att främja vetenskaplig forskning om cancer- och allergisjukdomar samt att ge stöd till dem som behöver det som mest; de svårt sjuka som fått sin ekonomi raserad av sjukdomen.

– Vi i bedömningskommittén ser med förväntan fram emot att under hösten granska och bedöma de ansökningar som kommer in, säger Mikael Björnstedt, professor i patologi vid Karolinska Institutet och vetenskaplig sekreterare hos Cancer- och Allergifonden.

Maximalt belopp som kan sökas är 500 000 kronor och ansökan får endast omfatta ett år. En förutsättning för att ansökan ska behandlas är att huvudsökanden har kontrakt på förordnande som sträcker sig under hela 2023. De kriterier som bedöms är bland annat forskningsprojektets originalitet, vetenskaplig skicklighet, relevans till cancer och/eller allergi och genomförbarhet. Cancer-och Allergifondens forskningsanslag får inte användas till regelrätta djurförsök.

Samtliga forskningsansökningar som kommer in behandlas av Cancer- och Allergifondens bedömningskommitté som består av välrenommerade forskare från ett antal olika universitet med expertis inom olika områden. Kommitténs arbete resulterar i ett förslag som presenteras för stiftelsens styrelse som fattar beslut om anslag.

– Förra året fick vi in rekordmånga ansökningar. Bedömningskommittén gör ett stort och viktigt jobb med att hjälpa Cancer- och Allergifonden att hitta de forskningsprojekt som ska få medel för att hjälpa forskningen på cancer och allergier framåt ytterligare, säger Emilie Bravo, generalsekreterare för Cancer- och Allergifonden.

Mer information, fullständiga villkor och handlingar för ansökan hittar du här »