Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Olika biverkningar av behandlingar vid PROSTATACANCER – ännu saknas kunskap om biverkningarna på lång sikt

Olika biverkningar av behandlingar vid PROSTATACANCER – ännu saknas kunskap om biverkningarna på lång sikt
Behandlingsalternativen för prostatacancer har olika biverkningar både på kort och lång sikt.  Långtidsbiverkningar är generellt sett vanligare efter strålbehandling än efter operation, skriver Jon Fridriksson, specialistläkare vid Norrlands universitetssjukhus. Han efterlyser bättre kartläggning av biverkningarna, något som kan vara till stor nytta för både patienter och vårdgivare vid val av behandling, och han konstaterar att det behövs bättre information till symtomfria män om PSA-prov.

Varje år diagnostiseras omkring 10 000 svenska män med prostatacancer och 2 500 män dör i sjukdomen varje år. Incidensen ökade kraftigt efter 1990 i samband med introduktionen av PSA-provet men har varit stabil senaste tio åren. Ålderstandardiserad dödlighet i prostatacancer har dock minskat endast marginellt under samma period. Nu diagnostiseras fler män med prostatacancer i tidigt skede när sjukdomen är lokaliserad till prostatan och kan ofta botas med kirurgi eller strålbehandling. Båda behandlingsalternativen har utvecklats de senaste åren. Numera utförs de flesta radikala prostatektomier i Sverige robotassisterat, och ny teknik möjliggör strålbehandling av prostatan med mindre påverkan på närliggande vävnader. Trots denna utveckling kan behandlingen orsaka komplikationer som minskar mannens livskvalitet. Ungefär en av fem som opereras drabbas av svårt eller medelsvårt urinläckage och majoriteten av opererade män upplever en försämring av erektionsförmågan. Strålning kan orsaka svåra tarm- och vattenkastningsbesvär1. De vanligaste komplikationerna är väldokumenterade både på kort och medellång sikt, men data om mer sällsynta, sena komplikationer har varit otillräckliga.

RISK FÖR ÖVERDIAGNOSTIK
Det är nästan alltid bra att cancer upptäcks i ett tidigt skede. Prostatacancer kan upptäckas innan den ger symptom med ett PSA-prov. Screening för prostatacancer har dock både för- och nackdelar. En fördel med screening är att man oftare kan upptäcka tumörer i tid för botande behandling. Screening med ett PSA-prov kan således minska prostatacancerspecifik dödlighet med 20–40 procent men ingen studie har kunnat visa på minskning i total dödlighet2, 3. En nackdel med screening är att den ökar risken för att man upptäcker prostatacancer som inte behöver behandlas. Överdiagnostik kan sedan leda till överbehandling som i sin tur kan leda till komplikationer. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer bör hälso- och sjukvården inte erbjuda screening med PSA-prov. Däremot kan varje enskild man begära ett PSA-test. Varje man som överväger screening bör få skriftlig information kring mätning av PSA innan blodprovet tas. För detta ändamål har Socialstyrelsen publicerat en broschyr med information om PSA-provet. Tidigare studier har visat att män är generellt dåligt informerade och att ökad information kan leda till att fler väljer att avstå från screening4, 5. Vi undersökte andelen män som fått information enligt Socialstyrelsens riktlinjer. Totalt 1 800 män som var asymtomatiska vid diagnos valdes slumpmässigt ut från Nationella Prostatacancerregistret mellan 2006 och 2008, 600 män per år. Varje inkluderad man fick ett frågeformulär hemskickat där mannen tillfrågades om och hur informerad han varit. Svarsfrekvensen var hög, ungefär 90 procent. Endast 14 procent av männen hade informerats enligt Socialstyrelsens riktlinjer. Vidare fann vi att 10 procent av männen inte visste om att det tagits ett PSA-prov6.

Läs hela artikeln som PDF

SAMHD1 – ett nytt terapeutiskt mål i jakt på bättre behandling mot AML

SAMHD1 – ett nytt terapeutiskt mål i jakt på bättre behandling mot AML
Terapiframgången för behandlingen av akut myeloisk leukemi, AML, beror på cancercellernas förmåga att ackumulera ara-CTP, den aktiva metaboliten till cytarabin som tillsammans med antracykliner är det viktigaste läkemedlet i kampen mot AML. Vi har nyss upptäckt att SAMHD1 besitter en ara-CTPas-aktivitet, vilket gör att ara-CTP bryts ned och därmed skyddar de leukemiska blasterna från cytarabins cytotoxiska effekter. SAMHD1 kan därmed bli en biomarkör för att styra cytarabindosen för varje enskild patient. Men utöver det är SAMHD1 ett nytt terapeutiskt mål, och fram tida SAMHD1-hämmare kan i kombination med cytarabin möjligen förstärka dess effekter. Det skriver Nikolas Herold vid Barncancer forskningsenheten, Karolinska Institutet, i en översikt av nya behandlingsmöjligheter vid AML.

DRAMATISK ÖKNING AV CYTARABINKÄNSLIGHET
Genen kodande för Sterile alpha-motif and HD-domain containing protein 1 (SAMHD1) var känd för att vara muterad i vissa fall av det hyperinflammatoriska interferonopatin Aicardi-Goutières syndrom och har även beskrivits som restriktionsfaktor för humant immunbrist- virus 1 (HIV-1), men det var Goldstone et al. som upptäckte att SAMHD1 besitter en unik deoxynukleosid- trifosfat (dNTP) trifosfohydrolasaktivitet mot alla kanoniska dNTPs (dvs dGTP, dATP, dTTP och dCTP)6. I en senare studie demonstrerade Arnold et al. att utöver de endogena dNTPs även artificiella dNTP-analoger, såsom den aktiva metaboliten av anticancerläkemedlet klofarabin, Cl-F-ara- ATP, kan hydrolyseras av SAMHD17. Detta ledde till att vi formulerade hypotesen att även ara-CTP skulle kunna vara ett substrat för SAMHD1, eftersom ara-CTP skiljer sig från dCTP endast då det gäller konfiguration av hydroxylgruppen vid 2’-C-atomen3. Med hjälp av rekombinant SAMHD1 kunde vi visa att ara-CTP faktiskt är ett substrat för SAMHD1. Om SAMHD1 också hade ara-CTPas-aktivitet i celler, så skulle cytarabintoxiciteten minskas genom att minska intracellulära mängder av ara-CTP. Vi testade denna hypotes genom att jämföra cytarabineffekten i AML- och lymfomcellinjer i näreller frånvaro av SAMHD1. Vi använde oss av två olika strategier för att avlägsna SAMHD1. För det första behandlade vi celler med virusliknande partiklar (VLP) för att leverera det lentivirala proteinet Vpx, vilket är känt att förmedla en dosberoende SAMHD1- degradering3,6. För det andra förstörde vi båda allelerna av SAMHD1-genen med hjälp av CRISPR/Cas9-knockoutteknologi. I båda fall såg vi en dramatisk ökning (>>100 gånger) av cytarabinkänslighet i frånvaron av SAMHD1. När vi överuttryckte vildtyp-SAMHD1 i dessa celler, kunde vi upphäva effekten av SAMHD1-knockouten, vilket inte var fallet med katalytiskt inaktiv punktmuterat H233A-SAMHD1.

Läs hela artikeln som PDF

Immuncheckpointmodulerande terapier – möjlighet vid högmaligna hjärntumörer?

Immuncheckpointmodulerande terapier – möjlighet vid högmaligna hjärntumörer?
Ny kunskap om immunterapi visar nu att det är fullt möjligt att inkludera patienter med högmaligna hjärntumörer och bedriva studier även på ett område med hårt drabbade och svårt sjuka personer. Det skriver överläkarna Michael Bergqvist och Stefan Bergström samt ST-läkaren Jonas Nilsson vid Gävle sjukhus. Vilken roll som immun terapi kommer att spela för den här gruppen är svårt att sia om, menar de tre författarna, men de ser med stort intresse fram emot resultaten av kommande studier.

Det har under flera år funnits oklarheter om patienter med högmaligna hjärntumörer har nytta av immunterapi sekundärt till osäkerhet om fri diffusion av celler och molekyler över blod-hjärnbarriären och avsaknad av ett konventionellt lymfdränage1. Calzascia et al2 påvisade i studier av intrakraniella tumörmodeller, att antigener från hjärntumörer kan dräneras från cerebrospinalvätskan in i cervikala lymfkörtlar för att stimulera specifika T-celler. Masson et al3 visade 2007 att dessa kan, efter amplifiering, effektivt migrera in i CNS och döda tumörceller och ett flertal studier har initierats inom vaccinationsoch cellbaserade terapier, inom vilka olika angreppssätt studeras för att stimulera immunsystemet att motverka tumörsjukdomen4. En av de behandlingsmodaliteter som har väckt stort intresse inom onkologin är immuncheckpoint-inhiberande behandlingar där det idag finns behandlingsindikationer för ett flertal olika maligniteter5,6. Gällande tumöruttryck av PD-L1, visade Berghoff et al7 i ett material bestående av 135 patienter med glioblastom att 88 procent av nydiagnostiserade patienter påvisade ett uttryck av PD-L1 och motsvarande data för reopererade patienter (sekundärt till recidiv) var 72 procent. I en studie av Nduom et al8, baserad på 94 patienter med glioblastom, visade författarna att majoriteten av patienterna (61%) uttryckte >1% PD-L1 positiva celler samt 38% påvisade > 5% uttryck av PD-L1. I denna studie påvisades även att ett högre uttryck av PD-L1 var korrelerat till sämre prognos.

Läs hela artikeln som PDF

Frontiers in Cancer Research and Therapy

Frontiers in Cancer Research and Therapy – från basal cancerforskning till nya terapeutiska vägar och biomarkörer
Konferensen ”Frontiers in Cancer Research and Therapy” på Nobel Forum bjöd under två dagar i februari på spännande föredrag från nationella och internationella toppforskare inom basal och translationell cancerforskning. Vi fick lyssna till hur fynd från cancermetabolism, cancerstamcellsforskning, tumörsignalering och immunonkologi nu lett fram till nya terapeutiska strategier, biomarkörer och kliniska prövningar. Här refereras mötet av Adam Sierakowiak, Per Hydbring, Petra Hååg och Kristina Viktorsson, samtliga verksamma vid Institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet.

Institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet arrangerade 23–24 februari sin årliga konferens “Frontiers in Cancer Research and Therapy” på Nobel Forum. Prefekt Dan Grandér hälsade ett fullsatt Nobel Forum välkomna till ett mycket intressant program där toppforskare inom fälten cancermetabolism, cancergenetik, cancerstamceller, nya cancerbehandlingar och biomarkörer inbjudits från USA, Europa, Stockholm och från Karolinska Institutet. Ett särskilt fokus låg på lungcancer – aktuella terapier, biomarkörer och signalvägar för denna tumörform belystes. Programmet i sin helhet återfinns på http://ki.se/onkpat/kalender/ frontiers-in-cancer-researchand- therapy-0 och här ges referat från några av presentationerna som gavs på mötet. Konferensen började med en session om metabolism hos olika former av cancer och hur det kan ge nya terapeutiska tillvägagångssätt. Dr M. Celeste Simon, från University of Pennsylvania, USA, visade att tumörer som lever i en syrefattig miljö uppreglerar transportörer som hjälper tumörcellerna att lättare ta upp socker. Vidare kunde Dr Simon visa att nedbrytningen av socker är viktig för tumörcellernas överlevnad i denna syrefattiga miljö och även att produktionen av aminosyran aspartat, vilken tillverkas av tumörcellernas mitokondrier spelar en nyckelfunktion. Studier på en typ av njurcancer, klarcellscarcinom och som kännetecknas av syrefattig miljö, visade att om man tillsatte Fruktos-1,6-bisfosfatas (FBP1) så kunde tumörtillväxten hämmas1. Dr Simon och forskargruppen hade studerat cirka 1 000 olika cancerprover från patienter med denna typ av cancer och
sett att FBP1-uttrycket var nedreglerat. Att kunna aktivera eller öka uttrycket av FBP1 skulle kunna bli en intressant framtida terapi för att kunna behandla denna typ av syrefattiga tumörer.

Läs hela artikeln som PDF

Högintensiv behandling förbättrar överlevnaden vid Burkitts lymfom

Högintensiv behandling förbättrar överlevnaden vid Burkitts lymfom
De senaste åren har kunskapen om tumörspecifika egenskaper och det genetiska landskapet hos lymfom ökat markant. Dessa forskningsframsteg kommer förhoppningsvis att bidra till utveckling av mer målinriktad terapi och möjliggöra förbättrad, individualiserad behandling framöver. Tove Wästerlid, disputerad AT-läkare, redogör här för studier som ingår i en nyligen framlagd avhandling kring Burkitts lymfom och storcelligt B-cellslymfom, två aggressiva B-cellsmaligniteter.

Burkitts lymfom (BL) och diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är två aggressiva lymfom som utgår från mogna B-celler. De drabbar patienter av alla åldrar, men incidensen av DLBCL ökar med stigande ålder. BL finns i tre olika varianter; endemisk, sporadisk och immundefektassocierad. Den sporadiska sorten är den som oftast förekommer i Sverige medan den endemiska varianten framförallt är en pediatrisk sjukdom i länder kring ekvatorn. Både den endemiska och den immundefektassocierade varianten är associerade med EBV-infektion, vilket den sporadiska typen endast är i 10–20 procent av fallen. Vanliga debutsymtom vid både BL och DLBCL är snabbt förstorade lymfkörtlar, trötthet och B-symptom som ofrivillig viktnedgång, nattliga svettningar och feber. Kännetecknande för BL är förekomst av MYC-translokation, vilket är den lymfominitierande händelse som bidrar till att BL är en av de mest snabbväxande tumörer som finns med en dubbleringshastighet på cirka 24 timmar. DLBCL växer inte lika fort men båda lymfomtyperna kräver till följd av snabb proliferationstakt skyndsam insättning av adekvat behandling. Med högintensiva cytostatikakombinationer som angriper cellcykeln simultant via flera olika mekanismer är båda dessa lymfomtyper botbara.

BURKITTS LYMFOM EN SÄLLSYNT SJUKDOM
Sedan 1990-talet har ett flertal olika högintensiva cytostatikakombinationer med CNS-profylax, där vissa är adapterade från pediatriska protokoll, använts för att behandla BL hos vuxna. När dessa högintensiva protokoll används botas cirka 70–90 procent av vuxna patienter med BL1-3. Till följd av att BL är en sällsynt sjukdom med endast kring 15 insjuknade per år i Sverige har inga randomiserade studier genomförts för att fastställa standardbehandling. I nuläget förekommer regionala skillnader i vilken behandling som används. DLBCL är betydligt mer vanligt förekommande, med 500–600 drabbade per år i Sverige. Ett flertal randomiserade studier har genomförts för att jämföra behandlingsalternativ. Sedan många år har standardbehandlingen för vuxna med DLBCL bestått av cytostatikaregimen CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison). De senaste 10–15 åren har den monoklonala antikroppen rituximab (R-CHOP) adderats till regimen, och med denna behandling blir cirka 60 procent av patienterna med DLBCL botade4. För vissa undergrupper av patienter med DLBCL är optimal behandling dock inte heller klarlagd. Bland annat för unga högriskpatienter med DLBCL diskuteras om överlevnaden skulle kunna förbättras med hjälp av mer intensiv behandling5.

Läs hela artikeln som PDF