Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Ny prototyp för cancerläkemedel slår två flugor i en smäll

Ny prototyp för cancerläkemedel slår två flugor i en smäll

Forskare vid Umeå universitet har presenterat en ny princip för ett möjligt framtida läkemedel mot vissa former av cancer. Prototypen bygger på att en och samma molekyl kan döda cancerceller via två helt olika mekanismer och därigenom döda cellerna mer effektivt.

– Genom att jobba tvärvetenskapligt över många ämnesdiscipliner inom både medicin och naturvetenskap har vi kunnat angripa cancerproblematiken från flera håll och också kunnat hitta fram till en princip för läkemedel med effekter på olika mekanismer, säger Sjoerd Wanrooij, som leder en forskargrupp vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet. Cancer är inte bara en, utan cirka 200 olika sjukdomar. Majoriteten av cancerläkemedel är riktade mot ett specifikt cancerassocierat mål. Det forskarna i Umeå har gjort är att designa en molekyl som samtidigt angriper två cancerassocierade mål.

De två målen som molekylen angriper är G-quadraplex-strukturer samt proteinet Stat3. G-quadraplex-strukturer är fyrsträngade struktur i arvsmassan. Dessa strukturer har tidigare fångat Umeåforskarnas intresse för hur tumörer uppkommer, det handlar bland annat om att strukturerna är för stabila för att tvinnas upp vilket leder till skador i DNA-t. Stat3-proteinet är sedan tidigare känt för att driva uppkomsten av tumörer.

Bild på Erik Chorell
BildMattias Pettersson

– Vi siktar nu på att vidareutveckla den här dubbelverkande molekylen för att få fram läkemedel som på sikt kan användas kliniskt, säger Erik Chorell vid Kemiska institutionen vid Umeå universitet.

Ännu är den dubbelverkande molekylen inte testad på levande varelser utan bara i biokemiska  experiment, datorsimuleringar och i cellstudier med isolerade celler från bröstcancertumörer. Även om de resultaten är mycket lovande, är vägen till eventuellt läkemedel därför fortfarande lång. Det finns också ett antal vitt skilda mekanismer som kan orsaka okontrollerad celldelning som blir tumörer. Därmed kan man inte räkna med att ett eventuellt läkemedel mot två mekanismer innebär någon bot mot all cancer.

Nasim Sabouri
BildFoto: Markus Marcetic © Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse/Kungl. Vetenskapsakademien

– Det här arbetet har tagit lång tid eftersom det sträcker sig över många ämnesområden och vi har minst lika lång tid kvar innan vi är i mål, men med dessa resultat passerar vi en viktig milstolpe, säger Nasim Sabouri, forskare vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet.

Resultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Journal of the American Chemical Society.

Allvarliga skillnader i lungcancervården i Europa

Framtidens behandlingar kräver digitala lösningar, insamling av utfallsdata. Framtiden är redan här, säger, Simon Ekman, Professor och överläkare i Onkologi vid Karolinska universitetssjukhuset.

Det visar preliminära data från en jämförande analys av lungcancervården i Europa, genomförd av The Economist Intelligence Unit på uppdrag av MSD. Den andra fasen av studien som omfattas av 27 europeiska länder presenteras idag vid European Cancer forum i Bryssel.

MSD presenterar idag preliminära resultat som visar på allvarliga skillnader i politiska åtgärder för att bekämpa lungcancer i 27 Europeiska länder. Studien visar en fragmenterad politisk strategi för att bekämpa lungcancer i Europa och understryker vikten av att bekämpa sjukdomens stigma för att säkerställa att patienter får snabb tillgång till bästa möjliga vård.

Resultaten presenteras dagarna innan Europeiska kommissionens officiella lansering av samrådet för den Europeiska cancerplanen (Europes Beating Cancer Plan).

”Det finns inget utrymme för självständighet inom lungcancer. 1 av 5 cancerfall i Europa är lungcancer och sjukdomen dödar lika många europeér som bröst- kolon- och prostatacancer tillsammans. Studien pekar på möjliga lösningar för att stärka hälso- och sjukvården i dessa länder och förbättra utsikterna för de som lever med denna behandlingsbara sjukdom”, säger Mary Bussel, från The Economist Intelligence Unit som utfört studien.

Allvarliga skillnader kvarstår

Studien visar att av de 27 länder som deltar har 15 procent (fyra länder) inte en nationell cancerplan. 14 länder med befintliga nationella cancerplaner har inte uppdaterat dem de senaste fem åren, och endast ett land har en specifik plan för lungcancer.

Nationella kliniska riktlinjer för lungcancer bör innehålla snabbspår med tidsramar för patienter som misstänks ha lungcancer och erbjuds snabbare diagnostisk testning med snabbremiss sekundär och tertiär behandling. 26 av 27 länder i studien har kliniska behandlingsriktlinjer för lungcancer men allvarliga skillnader kvarstår:

  • 11 länder saknar snabbspår för diagnostisering av patienter med misstänkt lungcancer
  • 12 länder saknar tidsram inom vilken testning ska göras patienter med misstänkt lungcancer
  • 15 länder saknar snabbspår till sekundär och tertriär behandling för patienter som konstaterad lungcancer
  • 3 länder har snabbspår för diagnos och behandling av lungcancer i politiska riktlinjer eller nationella avtal men de saknas helt i kliniska behandlingsriktlinjer

”Presentationer av dessa data kommer lägligt. Medan Europa har enats om behovet av en Europeisk cancerplan pekar den här studien på bördan av lungcancer. Det är uppenbart att hälsofrämjande och förebyggande arbete mot lungcancer är viktigt. Samtidigt vet vi att tidig upptäckt och tillgång till snabb behandling är helt avgörande för dessa patienter, lungcancer är en kamp mot tiden. Studien visar att det finns mycket kvar att göra i Europa”, säger Deepak Khanna, Onkologichef för Europa, mellanöstern, Afrika och Kanada på MSD.

Om studien

Studien ”BREATHING IN A NEW ERA”, är en jämförande analys av lungcancervården i Europa, samt analys av politiska program i 27 europeiska länder som presenterades vid European Cancer Forum. Studien analyserade 17 indikatorer i 27 länder; Österrike, Belgien, Bulgarien, Kroatien, Tjeckien, Danmark, Finland, Frankrike, Tyskland, Grekland, Ungern, Irland, Israel, Italien, Nederländerna, Norge, Polen, Portugal, Rumänien, Ryssland, Serbien, Slovakien, Slovenien, Spanien, Sverige, Schweiz och Storbritannien.

Indikatorerna kategoriserades i fem domäner beroende på i vilken utsträckning landet anser lungcancer vara en strategisk prioritering och en folkhälsofråga, säkerställer tidiga diagnostik- och behandlingstjänster och kvaliteten på cancerregister som kan bidra till att underlätta forskning av hög kvalitet.

Varje land fick en poäng för alla 17 indikatorer. När poäng tilldelades varje land genomfördes nationella workshops med externa lokala experter för att diskutera resultaten och utveckla rekommendationer för policy- och programförbättringar. De preliminära resultaten av den första fasen av studien presenterades vid European Cancer Forum 2018 i Bryssel. Ytterligare 16 länder analyseras och de preliminära resultaten av denna andra fas presenterades vid European Cancer Forum 2020 i Bryssel.

Den slutliga rapporten med en fullständig analys av resultaten förväntas under våren 2020.

Hyperbar syrgasbehandling efter strålning mot buken kan lindra sena skador

Hyperbar syrgasbehandling efter strålning mot buken kan lindra sena skador

Syrgasbehandling i tryckkammare kan lindra självskattade symtom och biverkningar efter strålbehandling mot cancer i bäckenregionen, visar en studie. Efter 30–40 pass i kammaren upplevde många att både blödningar, läckage och smärtor dämpats.
Nicklas Oscarsson, försteförfattare till artikeln, är doktorand inom anestesiologi och intensivvård vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, samt överläkare på Angereds Närsjukhus. Han beskriver här varför metoden visat sig effektiv för många patienter som fått oönskade bieffekter efter strålning i nedre delen av buken.

Allt fler drabbas av cancer under sin livslängd och överlevnaden efter den första cancerdiagnosen blir allt längre. Strålbehandling är en vanlig och effektiv behandlingsform av flera typer av tumörer. Strålbehandling ger dock upphov till såväl akuta som sena bieffekter hos vissa patienter. Vid behandling av cancer i bäckenregionen, såsom prostata-, cervix- och ändtarmscancer, kan sena bieffekter från urinblåsan och ändtarmen uppstå. I vissa fall kommer dessa bieffekter direkt efter behandlingen, men de kan även uppstå flera år efter avslutad behandling. Symtomen inkluderar täta trängningar, läckage, smärta, stopp och blödningar som kan ha stor inverkan på den generella hälsan för drabbade patienter.

Andelen patienter som drabbas av dessa biverkningar varierar bland annat med stråldos, behandlingsteknik och modalitet, cancertyp och individuella faktorer. En del har relativt milda besvär, medan andra kan drabbas av så allvarliga blödningar att urinblåsan eller ändtarmen måste avlägsnas kirurgiskt. Exakta siffror är svåra att få fram, men cirka 50 procent drabbas av sena biverkningar på något sätt och cirka 5–15 procent av patienterna drabbas av mer allvarliga biverkningar.

Strålbehandlingen orsakar en kraftigt ökad oxidativ stress i den strålade vävnaden, vilket leder till att cancerceller dödas. Celler i omkringliggande vävnad drabbas också av den ökade oxidativa stressen som kan ge upphov till minskad förmåga till celldelning. De celler som finns på insidan av kapillärer, endotelceller, är speciellt känsliga för strålbehandling. Vissa endotelceller förlorar förmågan att dela sig och detta ger upphov till minskat antal kapillärer i vävnaden, vilket leder till sämre blod- och syreförsörjning. Strålbehandlingen initierar även inflammation, dels genom den celldöd som genereras av strålbehandlingen, dels genom ökad oxidativ stress. Minskat antal organspecifika celler och blodkärl samt lägre syrgasnivåer leder till att inflammationen kvarstår och riskerar att bli kronisk. Samtidigt medför den ökade oxidativa stressen och inflammationen ökad fibros, vilket ytterligare försämrar organfunktionen.

BEHANDLAS I TRYCKKAMMARE
Hyperbar syrgasbehandling är syre givet under tryck som är högre än det normala omgivande trycket. Denna behandling ges i en tryckkammare där man andas ren syrgas. Vanligen ges 30–40 behandlingar med 100 procent syrgas vid ett omgivande tryck på 240 kPa under 90 minuter. Höga nivåer av syrgas innebär bland annat en generell och kraftigt ökad oxidativ stress. Detta leder till en motreaktion med bildandet av antioxidanter, substanser som neutraliserar de fria syreradikalerna. I den tidigare strålade vävnaden ses en kraftig minskning av den oxidativa stressen efter
upprepad behandling med hyperbar syrgas. Detta leder till en nedreglering av den kroniska inflammationen och minskar läkning med fibros. Dessutom leder behandlingen till att nya blodkärl växer in i tidigare strålad vävnad och motverkar syrebristen på längre sikt.

Sahlgrenska Universitetssjukhuset tog initiativ till en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie och bjöd in alla tryckkammarcentra i Norden att delta – RICH-ART. Samtliga patienter genomgick en omfattande screening som inkluderade cystoskopi och biopsitagning av urinblåsan. Patienterna skattade sina symtom och omfattningen av dessa i två validerade formulär (EPIC och SF-36). EPIC och SF- 36 använder sig av en skala från 0 till 100, där 0 är värsta tänkbara symtom eller inskränkning och 100 är avsaknad av symtom eller inskränkning. En grupp (behandlingsgruppen) fick 40 behandlingar i tryckkammare och den andra gruppen (kontrollgruppen) fick ingen studiespecifik behandling, utan fortsatte med tidigare mediciner. Bägge grupperna utvärderades, på samma sätt som under screeningen, 6–8 månader efter randomiseringen.

Läs hela artikeln

Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer

Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer

Nobelpriset i medicin och fysiologi för 2019 tilldelades professorerna Gregg Semenza, Peter Ratcliffe och William Kaelin som alla tre har utrett olika molekylära steg i mekanismerna bakom cellers förmåga att känna av och anpassa sig till låga syretryck, hypoxi. Från att ha varit en fråga för främst fysiologer, har insikter om cellers anpassningsmekanismer till lågt syre också kommit att bli centrala i förståelsen av cancercellers och enskilda tumörers beteenden. Här beskriver professor Sven Påhlman hur upptäckterna bakom Nobelpriset kan bana väg för ny behandling av neuroblastom.

Centrala i dessa mekanismer är några syrekänsliga proteiner, ”Hypoxia Inducible Factor” (HIF) alfa, som förekommer i tre former, HIF-1α, HIF-2α samt HIF-3α. HIF-α subenheterna stabiliseras vid låga syrenivåer och bildar då, var för sig, komplex med proteinet ARNT. Dessa proteinkomplex binder till utvalda sekvenser i DNA, sekvenser som finns i de gener som börjar uttryckas vid låga syretryck för att dels anpassa cellen och organismen till det låga syretrycket, dels motverka att det låga syretrycket i vävnader består. En av de grundläggande frågeställningarna som ledde till mekanismernas upptäckt var frågan om hur mängden röda blodkroppar kunde öka hos till exempel individer som vistades på hög höjd. Förklaring, som Semenza var först att publicera (Semenza och Wang, 1992), är att syntesen av erytropoietin, hormonet som stimulerar bildningen av röda blodkroppar, ökar på grund av att uttrycket av erytropoietin-genen vid låga syrenivåer aktiveras av HIF-komplexet, som alltså verkar som en transkriptionsfaktor. Ett annat tidigt fynd som visade sig centralt för förståelsen av normal fysiologi, var upptäckten att nybildning av blodkärl triggas av lokal vävnadshypoxi och att flera pro-angiogena faktorers gener aktiveras av HIF vid låga syrenivåer.

Solida tumörer är hypoxiska.
Det stora intresset bland tumörforskare och onkologer för dessa fynd berodde initialt på att man tidigt hade funnit att solida tumörer över lag var hypoxiska (dåligt syresatta) och att det i flera tumörformer föreligger en stark korrelation mellan dålig tumörsyresättning och aggressiv tumörsjukdom (Höckel et al., 1996). Lågt syretryck aktiverar en mängd gener och cellulära mekanismer, många kopplade till tumörväxt (Bild 1). Exempelvis är nybildningen av blodkärl centralt för solida tumörers möjligheter att växa sig större än några mm i diameter, en process som är  starkt kopplad till hypoxi och aktiveringen av HIF-komplexen, som kortfattat beskrivits ovan. Lite senare har man funnit att de gener som är involverade i nedbrytningen av HIF-α subenheterna fungerar som suppressorgener i vissa cancerformer, till exempel von Hippel-Lindau (VHL)-genen, som kodar för VHL-proteinet, vilket krävs för att HIF-α proteiner skall degraderas vid normala syretryck. Avsaknad av VHL i till exempel klarcellig njurcancer leder till att HIF aktiveras även vid normala syretryck, vilket i sin tur kan kopplas till okontrollerad tumörcellsväxt (Cho et al., 2016). Det föreligger därför ett stort medicinskt intresse att med farmakologiska medel både stimulera (blodbrist) och undertrycka (cancer) HIF-aktivitet, ansträngningar som vad gäller cancerbehandling sammanfattats i Wigerup et al. (2017).

Läs hela artikeln

PARADIGMSKIFTE – för prostatacancerdiagnostik

PARADIGMSKIFTE – för prostatacancerdiagnostik

Prostatacancerdiagnostik har de senaste 25 åren baserats på det ospecifika PSA-provet och systematiska, transrektala biopsier. Detta har lett till betydande överdiagnostik och överbehandling av kliniskt betydelselös cancer. Nu finns god evidens för att utreda män med höga PSA-värden med MR för att sedan selektivt rikta biopsier mot eventuella tumörmisstänkta områden. I 2020 års nationella vårdprogram rekommenderas en närmast total övergång till MR-baserad diagnostik. Detta kommer att vara av stort värde för patienterna och spara resurser för sjukvården, men det finns många kunskapsluckor som behöver fyllas innan det nya paradigmet är optimerat.

Prostatan är sannolikt det organ i kroppen som oftast drabbas av cancer. De flesta av dessa cancrar är små och tillväxer mycket långsamt – eller inte alls. Att med dessa förutsättningar basera tidig diagnostik av prostatacancer på ett ospecifikt blodprov och spridda, systematiska, biopsier ter sig synnerligen oförnuftigt. Icke desto mindre har detta varit standard sedan mitten av 1990-talet. Systematiska biopsier från palpatoriskt benigna prostatakörtlar har lett till att miljontals män har fått diagnosbesked och behandling för en prostatacancer som inte skulle ha gjort dem sjuka. I Sverige har mer än 50 000 män överdiagnostiserats efter PSA-prov och systematiska biopsier. Paradigmskiftet från systematiska till MR-ledda, riktade biopsier, kommer att minska överdiagnostiken betydligt och på sikt även dödligheten i prostatacancer. På befolkningsnivå är detta en av de mest betydelsefulla förändringarna någonsin inom cancersjukvården.

STARK EVIDENS FÖR MR OCH RIKTADE BIOPSIER
År 2019 publicerade Cochrane-institutet en systematisk översikt och metaanalys av 18 studier av värdet av MR och riktade biopsier för diagnostik av prostatacancer1. Den visade att MR och enbart riktade biopsier mot synliga misstänkta tumörer påvisar färre högt differentierade cancrar (Gleasonsumma 6 = dem vi helst inte vill diagnostisera) och fler lägre differentierade cancrar (Gleasonsumma 7–10) hos män med måttligt höga PSA-värden. Den största vinsten är att mellan en fjärdedel och hälften av männen med ett måttligt högt PSA-värde inte behöver genomgå någon prostatabiopsi. De slipper därmed såväl obehag och komplikationer av biopsier, som risken att få en cancerdiagnos och kanske även behandling för en kliniskt betydelselös cancer. En annan betydande vinst är att betydligt färre biopsikolvar tas, vilket sparar resurser för histopatologisk undersökning. En grov uppskattning talar för att den nya algoritmen (Figur 1), kommer att minska överdiagnostiken med omkring 1 000 fall per år. Patologerna kommer att behöva bedöma omkring 80 000 färre prostatabiopsikolvar per år. Till detta kommer sparade resurser för sjukhusvård av infektiösa komplikationer och för aktiv monitorering av män med högt till medelhögt differentierad prostatacancer.

Läs hela artikeln