Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Umeåforskare upptäcker molekyl för cancerdiagnostik

Fyrsträngat DNA som associeras med uppkomsten av cancer och utveckling av nya cancerläkemedel kan specifikt detekteras med en fluorescerande molekyl. Det visar ett forskarteam vid Umeå universitet i en ny studie som publiceras i Angewandte Chemie.

Erik Chorell, Nasim Sabouri och Marco Deiana

Erik Chorell, Kemiska institutionen. Nasim Sabouri och Marco Deiana, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik. Foto: Ingrid Söderbergh

Forskarna Erik Chorell och Nasim Sabouri och deras forskargrupper vid Umeå universitet har hittat en läkemedelsliknande molekyl som kan användas i cancerceller för att detektera en viss typ av fyrsträngad DNA-struktur, som kallas parallella G-quadruplex DNA-strukturer, G4-DNA.

DNA-molekylerna i människans arvsmassa är uppbyggda av byggstenarna cytosin, guanin, adenin eller tymin och bildar oftast dubbelsträngade spiraler. Men under de senaste decennierna har forskningen visat att det även finns andra alternativa DNA-strukturer i cellen.

Fyrsträngad DNA-struktur bildas när fyra guaninbaser från en DNA-sträng binder till varandra och sedan staplar sig på varandra. G4-DNA finns ofta i närheten av regioner i arvsmassan som slår på aktiviteten av cancerdrivande gener. Detta är en av anledningarna till varför G4-strukturen är ett potentiellt mål för anti-cancerpreparat.

– I vår forskargrupp studerar vi G4-strukturer för att förstå deras biologiska funktion i friska celler och i cancerceller. Vi kan ännu inte med säkerhet säga var i cellen dessa strukturer bildas. Tidigare studier har visat att det bildas fler G4-strukturer i cancerceller än i friska celler och detta är en viktig anledning till varför G4-strukturer är ett mål inom cancerterapin som både vi och andra forskarlag fokuserar på, säger Nasim Sabouri, forskare på Institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet.

Biträdande universitetslektor Erik Chorell och hans forskningsgrupp på Kemiska institutionen vid Umeå universitet arbetar med att designa och utveckla läkemedelslika molekyler som binder till G4-strukturer för att förstå deras funktion och för att utveckla framtida cancerläkemedel. G4-strukturer kan bildas på hundratusentals positioner i den mänskliga arvsmassan så det är helt avgörande att utveckla molekyler som kan binda bara till vissa av dessa.

Genom ett långt samarbete har de två forskarlagen nu tillsammans publicerat en vetenskaplig artikel i Angewandte Chemie. I studien har forskarna designat en särskild molekyl som bildar hopfogade aggregat som är svagt fluorescerande. Dessa aggregat omvandlas endast till intensivt fluorescerande monomerer då de binder till en viss typ av G4-struktur men inte när de binder till den dubbelsträngade DNA-spiralen. När ett G4-monomermolekylpar bildas avges en fluorescerande signal som kan detekteras i provröret och inne i cancerceller.

– Vår upptäckt är spännande och motiverande för att fortsätta och fördjupa vår forskning. Molekylen är värdefull som verktyg för unika studier om hur G4-strukturer fungerar och de biologiska processer de är involverade i. Vårt långsiktiga mål är att vidareutveckla våra molekyler mot både cancerdiagnostik och läkemedel, säger Erik Chorell.

Arbetets försteförfattare, Marco Deiana, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, blev rekryterad som postdoktor till Umeå universitet via MIMS Excellence By Choice Postdoctoral Programme för ett år sedan. Programmet har professor Emmanuelle Charpentier som mentor.

Forskarnas vetenskapliga artikel har fått statusen ”highly important”, vilket mindre än 10 procent av de accepterade artiklarna i Angewandte Chemie får.

Text: Ingrid Söderbergh

Om MIMS

MIMS står för Laboratoriet för molekylär infektionsmedicin Sverige (MIMS) inom det nordiska EMBL-partnerskapet för molekylär medicin.
MIMS hemsida

Originalartikel:

Deiana, M., Chand, K., Jamroskovic, J., Obi, I., Chorell, E., och Sabouri, N.: A Light‐up Logic Platform for Selective Recognition of Parallel G‐Quadruplex Structures via Disaggregation‐Induced Emission. Angewante Chemie 2020 (volume 59, Issue 2)

https://doi.org/10.1002/anie.201912027

Ny IHE Rapport om cancer i Europa

Comparator Report on Cancer in Europe 2019 – Disease Burden, Costs and Access to Medicines

Hofmarcher T, Brådvik G, Svedman C, Lindgren P, Jönsson B and Wilking N

I en ny rapport analyserar och jämför IHE cancersituationen i Europa. Rapporten ger en omfattande bild av utvecklingen av cancer i Europa mellan 1995 och 2018. Den belyser skillnader mellan europeiska länder när det gäller sjukdomsbörda, kostnader och patienternas tillgång till nya cancerläkemedel. Rapporten beskriver också den senaste medicinska utvecklingen och tar upp en rad policy-relevanta frågor avseende exempelvis effektivitet i cancervården och prissättning, värdering, och betalning av nya cancerläkemedel.

För Sveriges del visar rapporten att:
• Cancer orsakar näst flest dödsfall och funktionsjusterade levnadsår efter kardiovaskulära sjukdomar, likande som i Europa som helhet.
• Antal nya cancerfall ökade mellan 1995 och 2018, men räknat per capita låg antalet i Sverige 2018 något under värdet för Europa.
• Antal dödsfall orsakade av cancer ökade marginellt mellan 1995 och 2018, medan i några länder minskade dödsfallen (räknat per capita).
• Utifrån patientens perspektiv är överlevnad det relevanta måttet och här ligger Sverige i topp hos många olika cancertyper (senaste uppgifter är från 2014). Fem års överlevanden för äggstockscancer i Sverige är högst i Europa.
• En förhållandevis liten andel av de totala hälso- och sjukvårdkostnaderna läggs på cancer i Sverige (ungefär 4 %) jämfört med Europa som helhet (ungefär 6 %), dock utgör hälso- och sjukvårdkostnader en större andel av BNP i Sverige (ungefär 11 %) än i Europa (ungefär 10 %). Räknat per capita lades knappt 200 euro på cancer-relaterad hälso- och sjukvård i både Sverige och Europa år 2018.
• Tillgång och användning av nya cancerläkemedel var förhållandevis hög i Sverige år 2018, men nådde inte upp till den högsta nivån som uppmättes i Frankrike, Schweiz, Tyskland och Österrike. Användning av läkemedel för immunterapi, som är det senaste stora paradigmskiftet i behandling av flera olika cancertyper, var dock något sämre i Sverige. Här hamnar Sverige bara på en tolfte plats i Europa, strax bakom Slovenien.

Denna rapport gjordes på uppdrag och finansierades av EFPIA – the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations.

Ladda ner rapporten (pdf)

Billigt läkemedel kan motverka behandlingsresistent leukemi

Ett vanligt och billigt läkemedel kan användas för att motverka behandlingsresistens vid akut myeloisk leukemi (AML), en av de vanligaste blodcancerformerna hos vuxna. Det visar en studie i möss och mänskliga blodceller vid Karolinska Institutet och SciLifeLab som publiceras i tidskriften EMBO Molecular Medicine. Nu ska forskarna testa en ny kombinationsbehandling i en klinisk studie.

Leukemi är cancer i blodet och innebär att vissa vita blodkroppar ökar i antal. Det finns både kroniska leukemier som kan ha ett långsamt förlopp under många år och akuta leukemier som utvecklas snabbt. AML drabbar cirka 350 människor i Sverige varje år, varav endast en av fyra överlever. Dödligheten är framförallt hög hos äldre patienter.

Ett av de vanligaste läkemedlen för att behandla AML är cytarabin (ara-C), ett cellgift som stör cellernas tillväxt. Många patienter svarar dock inte på behandlingen på grund av att de har höga halter av enzymet SAMHD1 i kroppen, vilket bryter ned det aktiva ämnet i cytarabin, ara-CTP. Dessa patienter har en signifikant sämre överlevnadsprognos än patienter med låga nivåer av SAMHD1. Att hämma detta enzyms effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra behandlingen av AML.

I den här studien har forskarna testat hur fler än 33 000 olika substanser påverkar aktiviteten av SAMHD1 mot ara-CTP i leukemiceller som tillförts cytarabin. Experimentet ledde till identifiering av tre olika substanser, så kallade ribonukleotidreduktashämmare (RNRi), som alla minskade SAMHD1:s förmåga att avaktivera ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabin och triapine.

– Tillskott av var och en av dessa tre substanser förbättrade avsevärt effekten av cytarabinbehandling i cellprover med höga halter av SAMHD1. Detta kunde vi se i cellprover från både vuxna och barn. I AML-möss kunde vi även visa på en signifikant förlängd genomsnittlig överlevnad när cytarabin kombinerades med en RNR-hämmare, säger Nikolas Herold, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa vid Karolinska Institutet.

Hydroxyurea är ett billigt läkemedel som används vid behandling av blodsjukdomar som AML. Dock har det inte tidigare använts i kombination med cytarabin. Gemcitabin är ett starkt läkemedel som används för att behandla flera olika typer av cancer. Det kan dock vara giftigt i upprepade doser. Triapine är ett läkemedel som för närvarande genomgår kliniska studier för cancerbehandling. I djurstudierna visade kombinationsterapierna inte på några negativa bieffekter utöver de som redan är kända vid enbart cytarabinbehandling.

Forskningsgruppen planerar nu att gå vidare med en klinisk studie som ska utvärdera effekten av att kombinera standard AML-behandling med hydroxyurea i nydiagnostiserade patienter. Studien görs i samarbete med Svenska AML-gruppen och börjar rekrytera patienter inom några veckor.

Nikolas Herold, biträdande lektor Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Foto: Karolinska Universitetssjukhuset

– Hydroxyurea är ett välbeprövat läkemedel som redan används för att behandla AML så vi tror det har stor potential. Skulle det visa sig att våra forskningsresultat fungerar även i kliniskt bruk så skulle behandlingen av AML kunna förbättras även i utvecklingsländer med begränsade resurser eftersom hydroxyurea är patentfritt och inte kostar mer än ibuprofen, säger Nikolas Herold.

Forskarna kunde även visa hur RNR-hämmarna påverkade SAMHD1-halterna rent mekanistiskt. Dessa enzymer förändrar den intracellulära sammansättningen av deoxynukleotidtrifosfater (dNTP), som är byggstenar för molekyler. SAMHD1 i sin tur behöver dNTP för att aktivera dess enzymatiska aktivitet. Detta leder effektivt till förlorad förmåga att bryta ned ara-CTP.

Studien är ett resultat av ett internationellt samarbete med forskare från Sverige, Tyskland, USA, Storbritannien och Sydkorea och har även involverat forskare vid SciLifeLab, ett nationellt center för molekylära biovetenskaper.

Studien har finansierats med hjälp av Barncancerfonden, Cancerfonden, Sveriges läkarförbund, Stiftelsen Clas Groschinskys Minnesfond, Mary Béve Foundation for childhood cancer research, Harald och Greta Jeanssons Stiftelse, Åke Wibergs Stiftelse, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, ìShizu Matsumuraîs donation, Stiftelsen Sigurd och Elsa Goljes Minne, Vetenskapsrådet, Radiumhemmets Forskningsfonder, Torsten Söderbergs Stiftelse, Region Stockholm, Alex and Eva Wallström Foundation for scientific research and education, the Felix Mindus contribution to Leukemia Research, Loo and Hans Osterman Foundation for Medical Research, Märta och Gunnar V. Philipsons Stiftelse, Karolinska Institutets Stiftelser, U.S. National Institute of Health och SciLifeLab.

Publikation: “Ribonucleotide reductase inhibitors suppress SAMHD1 ara-CTPase activity enhancing cytarabine efficacy”, Sean G Rudd, Nikolaos Tsesmetzis, Kumar Sanjiv, Cynthia BJ Paulin, Lakshmi Sandhow, Juliane Kutzner, Ida Hed Myrberg, Sarah S Bunten, Hanna Axelsson, Si Min Zhang, Azita Rasti, Petri Mäkelä, Si’Ana A Coggins, Sijia Tao, Sharda Suman, Rui Mamede Branca, Georgios Mermelekas, Elisée Wiita, Sun Lee, Julian Waldfridsson, Raymond F Schinazi, Baek Kim, Janne Lehtiö, Georgios Rassidakis, Katja Pokrovskaja Tamm, Ulrika Warpman-Berglund, Mats Heyman, Dan Grandér, Sören Lehmann, Thomas Lundbäck, Hong Qian, Jan-Inge Henter, Torsten Schaller, Thomas Helleday & Nikolas Herold, EMBO Molecular Medicine, online Jan. 17, 2020, doi: 10.15252/emmm.201910419

För mer information, kontakta:
Nikolas Herold, biträdande lektor
Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet
Tel: +46 (0)73–595 6576
Email: [email protected]

B-cellernas viktiga roll vid immunterapi

Patienter svarade bättre på immunterapi om melanomtumörer innehöll särskilda kluster med B-celler. Det visar forskning som letts av forskare vid Lunds universitet.


Immunofluoroscence-analys av en melanomtumör som visar att B-celler i B-cellskluster uttrycker CXCR5, som är en markör för tertiära lymfoida strukturer. Källa: Göran Jönsson

Immunterapi, som nobelprisades 2018, stärker immunförsvaret så att det kan oskadliggöra cancercellerna på ett mer effektivt sätt. Men långt ifrån alla patienter blir hjälpta av den så kallade checkpoint-terapin(*) och intensiv forskning pågår nu för att förstå vilka som får bäst hjälp av terapin och hur behandlingen kan bli ännu mer effektiv. Stort fokus har legat på de immunceller som kallas T-celler.

En studie som publiceras i Nature kastar nytt ljus över en annan immuncells roll vid immunterapi: B-cellerna. Forskare vid Lunds universitet har tillsammans med flera andra internationella forskargrupper visat att specifika kluster av B-celler i melanomtumörer, så kallade tertiära lymfoida strukturer, har ett samband med prognos.

– Genom att studera vävnadsprover från 177 melanompatienter har vi kunnat se att när de här strukturerna av B-celler fanns i tumören hade patienten bättre prognos och svarade bättre på immunterapi, säger Göran Jönsson, professor vid Lunds universitet som lett studien.

Tidigare har man känt till att dessa strukturer med kluster av B-celler ibland förekommer i tumörer, men det är först nu man kunnat visa att de har en betydelse för prognos och behandlingssvar. Nature meddelar i ett pressmeddelande att de publicerar ytterligare två artiklar som studerat samma strukturer av B-celler, fast i andra tumörformer (mjukdelssarkom och njurcancer) – där man också såg ett samband med förbättrat behandlingssvar av immunterapi.

– Resultaten från den svenska studien bekräftar att det inte bara är T-cellerna som är viktiga, utan att även B-cellerna spelar en roll vid immunförsvaret mot cancerceller. Nu vill vi gå vidare i prospektiva studier och undersöka om det går att stimulera immunförsvaret att bilda dessa strukturer i tumörer och på så vis förbättra effekten av immunterapi, säger Ana Carneiro, överläkare vid Skånes universitetssjukhus och docent vid Lunds universitet, som också medverkat i studien.

*Checkpoint-terapi: Normalt finns det kontrollpunkter (checkpoints) som bromsar immunförsvaret från att bli för aktivt. Antikroppar mot sådana kontrollpunkter har utvecklats och verkar genom att hämma kontrollpunkternas bromsande effekt och därmed kan immunförsvaret öka vid cancer. Källa: Cancerfonden

 

Studien har bedrivits i nära samarbete mellan akademi och klinik och med finansiering av Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Berta Kamprad Stiftelse, Gustav V:e Jubileumsfond, Mats Paulssons stiftelse, Stefan Paulssons stiftelse, Danish Cancer Society, Aase och Einar Danielsens fond, EU Horizon 2020 Marie Curie anslag, Region Skåne och Medicinska Fakulteten (ALF). Ana Carneiro har ett tjänsteutrymme för klinisk-translationell forskning i Region Skåne.

Ackreditering av cancervård-, forskning- och utbildning

 Ackreditering av cancervård-, forskning- och utbildning

Vid Lunds universitet bedrivs flervetenskaplig forskning inom cancer i nära samarbete med sjukvården. Under 2019 bildades Lunds universitets cancercentrum (LUCC) som en ny strategisk organisation för cancerforskning. Parallellt söker Skånes universitetssjukhus för att bli ett internationellt ackrediterat Comprehensive Cancer Centre tillsammans med Lunds universitet, Regionalt cancercentrum syd, Medicinsk service och palliativ vård inom primärvården.

Att vara ett ackrediterat Comprehensive Cancer Centre (CCC) innebär att man uppfyller europeiska kvalitetsstandarder i fråga om bemötande, prevention, diagnos, behandling, rehabilitering samt forskning, undervisning och utbildning.

– Anledningen till att vi och våra samarbetspartners vill ackreditera oss är att vi alltid vill ge den bästa vården till våra patienter och ge utmärkta förhållanden för forskning. Vi ser att en tydligare koppling mellan forskning och cancervården gör att forskningen snabbare kommer patienterna till nytta, säger Björn Ekmehag, förvaltningschef på Skånes universitetssjukhus i ett pressmeddelande.

– Cancerforskningen är en omfattande och viktig del av den medicinska forskningen vid Lunds universitet. Medicinska fakulteten ser mycket positivt på arbetet med ackreditering som CCC. Vi förutser att det kommer att förbättra förutsättningarna för våra cancerforskare på många sätt, inte minst för att det banar vägen för att forskning enklare kommer till patientnytta, säger Erik Renström, dekan vid Medicinska fakulteten och ordförande i LUCC.

Under 2019 grundades Lunds universitets cancercentrum (LUCC) som en ny strategisk organisation för cancerforskning. LUCC invigs officellt på Världscancerdagen den 4 februari med både inomvetenskapliga arrangemang och aktiviteter för allmänheten.

– Genom starten av LUCC och det täta samarbete som vi har med Region Skåne inom ramen för CCC-ackrediteringen har vi en unik möjlighet att kraftsamla mot cancer genom att stärka banden mellan grundforskning, translationell forskning och klinisk forskning. Vi är övertygade om att detta kommer leda till en mer effektiv överföring av ny kunskap från forskning till cancervård, säger cancerforskaren Kristian Pietras, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet och koordinator för LUCC och representant i styrgruppen för CCC.