Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer

Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer

Nobelpriset i medicin och fysiologi för 2019 tilldelades professorerna Gregg Semenza, Peter Ratcliffe och William Kaelin som alla tre har utrett olika molekylära steg i mekanismerna bakom cellers förmåga att känna av och anpassa sig till låga syretryck, hypoxi. Från att ha varit en fråga för främst fysiologer, har insikter om cellers anpassningsmekanismer till lågt syre också kommit att bli centrala i förståelsen av cancercellers och enskilda tumörers beteenden. Här beskriver professor Sven Påhlman hur upptäckterna bakom Nobelpriset kan bana väg för ny behandling av neuroblastom.

Centrala i dessa mekanismer är några syrekänsliga proteiner, ”Hypoxia Inducible Factor” (HIF) alfa, som förekommer i tre former, HIF-1α, HIF-2α samt HIF-3α. HIF-α subenheterna stabiliseras vid låga syrenivåer och bildar då, var för sig, komplex med proteinet ARNT. Dessa proteinkomplex binder till utvalda sekvenser i DNA, sekvenser som finns i de gener som börjar uttryckas vid låga syretryck för att dels anpassa cellen och organismen till det låga syretrycket, dels motverka att det låga syretrycket i vävnader består. En av de grundläggande frågeställningarna som ledde till mekanismernas upptäckt var frågan om hur mängden röda blodkroppar kunde öka hos till exempel individer som vistades på hög höjd. Förklaring, som Semenza var först att publicera (Semenza och Wang, 1992), är att syntesen av erytropoietin, hormonet som stimulerar bildningen av röda blodkroppar, ökar på grund av att uttrycket av erytropoietin-genen vid låga syrenivåer aktiveras av HIF-komplexet, som alltså verkar som en transkriptionsfaktor. Ett annat tidigt fynd som visade sig centralt för förståelsen av normal fysiologi, var upptäckten att nybildning av blodkärl triggas av lokal vävnadshypoxi och att flera pro-angiogena faktorers gener aktiveras av HIF vid låga syrenivåer.

Solida tumörer är hypoxiska.
Det stora intresset bland tumörforskare och onkologer för dessa fynd berodde initialt på att man tidigt hade funnit att solida tumörer över lag var hypoxiska (dåligt syresatta) och att det i flera tumörformer föreligger en stark korrelation mellan dålig tumörsyresättning och aggressiv tumörsjukdom (Höckel et al., 1996). Lågt syretryck aktiverar en mängd gener och cellulära mekanismer, många kopplade till tumörväxt (Bild 1). Exempelvis är nybildningen av blodkärl centralt för solida tumörers möjligheter att växa sig större än några mm i diameter, en process som är  starkt kopplad till hypoxi och aktiveringen av HIF-komplexen, som kortfattat beskrivits ovan. Lite senare har man funnit att de gener som är involverade i nedbrytningen av HIF-α subenheterna fungerar som suppressorgener i vissa cancerformer, till exempel von Hippel-Lindau (VHL)-genen, som kodar för VHL-proteinet, vilket krävs för att HIF-α proteiner skall degraderas vid normala syretryck. Avsaknad av VHL i till exempel klarcellig njurcancer leder till att HIF aktiveras även vid normala syretryck, vilket i sin tur kan kopplas till okontrollerad tumörcellsväxt (Cho et al., 2016). Det föreligger därför ett stort medicinskt intresse att med farmakologiska medel både stimulera (blodbrist) och undertrycka (cancer) HIF-aktivitet, ansträngningar som vad gäller cancerbehandling sammanfattats i Wigerup et al. (2017).

Läs hela artikeln

PARADIGMSKIFTE – för prostatacancerdiagnostik

PARADIGMSKIFTE – för prostatacancerdiagnostik

Prostatacancerdiagnostik har de senaste 25 åren baserats på det ospecifika PSA-provet och systematiska, transrektala biopsier. Detta har lett till betydande överdiagnostik och överbehandling av kliniskt betydelselös cancer. Nu finns god evidens för att utreda män med höga PSA-värden med MR för att sedan selektivt rikta biopsier mot eventuella tumörmisstänkta områden. I 2020 års nationella vårdprogram rekommenderas en närmast total övergång till MR-baserad diagnostik. Detta kommer att vara av stort värde för patienterna och spara resurser för sjukvården, men det finns många kunskapsluckor som behöver fyllas innan det nya paradigmet är optimerat.

Prostatan är sannolikt det organ i kroppen som oftast drabbas av cancer. De flesta av dessa cancrar är små och tillväxer mycket långsamt – eller inte alls. Att med dessa förutsättningar basera tidig diagnostik av prostatacancer på ett ospecifikt blodprov och spridda, systematiska, biopsier ter sig synnerligen oförnuftigt. Icke desto mindre har detta varit standard sedan mitten av 1990-talet. Systematiska biopsier från palpatoriskt benigna prostatakörtlar har lett till att miljontals män har fått diagnosbesked och behandling för en prostatacancer som inte skulle ha gjort dem sjuka. I Sverige har mer än 50 000 män överdiagnostiserats efter PSA-prov och systematiska biopsier. Paradigmskiftet från systematiska till MR-ledda, riktade biopsier, kommer att minska överdiagnostiken betydligt och på sikt även dödligheten i prostatacancer. På befolkningsnivå är detta en av de mest betydelsefulla förändringarna någonsin inom cancersjukvården.

STARK EVIDENS FÖR MR OCH RIKTADE BIOPSIER
År 2019 publicerade Cochrane-institutet en systematisk översikt och metaanalys av 18 studier av värdet av MR och riktade biopsier för diagnostik av prostatacancer1. Den visade att MR och enbart riktade biopsier mot synliga misstänkta tumörer påvisar färre högt differentierade cancrar (Gleasonsumma 6 = dem vi helst inte vill diagnostisera) och fler lägre differentierade cancrar (Gleasonsumma 7–10) hos män med måttligt höga PSA-värden. Den största vinsten är att mellan en fjärdedel och hälften av männen med ett måttligt högt PSA-värde inte behöver genomgå någon prostatabiopsi. De slipper därmed såväl obehag och komplikationer av biopsier, som risken att få en cancerdiagnos och kanske även behandling för en kliniskt betydelselös cancer. En annan betydande vinst är att betydligt färre biopsikolvar tas, vilket sparar resurser för histopatologisk undersökning. En grov uppskattning talar för att den nya algoritmen (Figur 1), kommer att minska överdiagnostiken med omkring 1 000 fall per år. Patologerna kommer att behöva bedöma omkring 80 000 färre prostatabiopsikolvar per år. Till detta kommer sparade resurser för sjukhusvård av infektiösa komplikationer och för aktiv monitorering av män med högt till medelhögt differentierad prostatacancer.

Läs hela artikeln

Det stora intresset en slags opportunism

Det stora intresset en slags opportunism – men gensaxens upptäckare bryr sig inte om avundsjuka

Som barn var hon en riktig plugghäst. På fritiden ville hon mest läsa detektiv böcker och bara vara i fred på sitt rum. Men en klok och klarsynt faster förutspådde tidigt att hon skulle få ett både framgångsrikt och äventyrligt liv. Idag nämns professor Emmanuelle Charpentiers namn allt oftare
i Nobelprissammanhang i samband med hennes pionjärarbete inom genteknologi – framförallt hur CRISPR-Cas9, den så kallade gensaxen – fungerar.

Det första man kan slå fast när man möter denna 51-åriga fransyska är att hon inte på något vis ser ut som Nobelpristagare av tradition tenderar att göra. Emmanuelle Charpentier ser faktiskt mer ut som en ung rockstjärna med sitt ostyriga lockiga hår och sin ovanligt ungdomliga utstrålning. Inget av detta hade man förstås påpekat om hon hade varit en man, men det första intrycket när vi träffas i samband med årets Scheelepris är minst sagt frapperande.
– Voilá, nu blir det tydligt hur gammal jag faktiskt är, säger hon med ett vänligt skratt när hon tar fram sina läsglasögon för att kolla ett textstycke om CRISPR-Cas9 i ett internationellt magasin. Att denna professor råkar vara född i Frankrike under revolutionsåret 1968 kanske har gett henne ett permanent skydd mot att bli gammal, vem vet.
– Ja, jag är definitivt a ”Child of the Revolution”. Min mamma var ute och demonstrerade med mig i magen under studentupproret i maj 1968, säger Emmanuelle som föddes och växte upp i en förort 25 kilometer söder om Paris. Hennes mamma har arbetat som sjuksköterska inom psykiatrin och hennes pappa som trädgårdsmästare och botaniker.
– Min mammas yrke är min enda koppling till vården och under en period hade jag faktiskt planer på att utbilda mig inom psykiatrin. Min pappa som är som ett levande uppslagsverk inom botanik gav mig en förkärlek för biologi och det vetenskapliga kunnandet. Båda är väldigt aktiva och energiska personer, raka motsatsen till soffpotatisar. De var också väldigt tidigt ute med att vara jämställda i praktiken. Min husliga pappa passade mina syskon redan på 50-talet, min mamma hatade Barbie-dockor och jag lekte ofta med pojkar.

– Faktum är att jag aldrig har sett mig själv som en kvinna utan i första hand ”bara” som en person. Det är kanske därför jag egentligen aldrig har sett några könsbundna begränsningar. Hon växte upp med betydligt äldre syskon och visade tidigt en stark självständig ådra.
– Jag behövde nästan ingen tillsyn, jag gjorde aldrig något busigt utan var mest en allvarlig liten plugghäst som älskade skolan och skötte mig exemplariskt med högsta betyg i nästan alla ämnen. För att vara född under ett revolutionsår var jag allt annat än ett rebelliskt barn, jag hade faktiskt inte ens någon tonårskris.
– Det enda jag ville var att vara ifred, göra mina läxor och läsa detektivböcker. Jag har alltid älskat att analysera, lösa problem och få en förklaring till allt. Länge drömde jag om att bli en kvinnlig detektiv, tillägger hon. Och det är väl inte helt fel att konstatera att en stor del av den drömmen skulle komma att gå i uppfyllelse. Att vara forskare har ju många likheter med att vara detektiv, det är bara arten av upptäckter som är annorlunda.

Att Emmanuelle, som ju älskade att studera, skulle fortsätta till universitetet var självklart. Och att hon skulle stanna i Frankrike var från början också en självklarhet.
– Jag valde bort att läsa medicin eftersom jag helt saknar Florence Nightingale-genen, jag tog omvägen dit via biologin. Det som intresserade mig i medicin var det vetenskapliga, inte det kliniska. Men eftersom jag tyckte att allt var spännande och helst också ville studera nästan allt hade jag faktiskt problem med att välja ämne för min PhD, men det blev inom mikrobiologi. Som ung kunde hon aldrig föreställa sig att hon en dag skulle bo och arbeta utanför Frankrike.
– På den tiden hade jag knappt en tanke på att lämna mina kvarter. Så när min faster, som jag inte träffade så ofta, sade till mig när jag var 10 år att jag skulle komma att få ett äventyrligt liv skrattade jag högt. Det var så fullständigt otänkbart. Ordet äventyr passade verkligen inte ihop med min personlighet.

Läs hela artikeln

CTOS I TOKYO

CTOS I TOKYO – Inspirerande möte banar väg för fortsatt utveckling

Varje år i november arrangerar Connective Tissue Oncology Society (CTOS), den internationella föreningen för sarkom-onkologi, sitt årliga möte. Arrangemanget har hittills växlat mellan USA och Europa, men senast ägde mötet för första gången rum i Asien och mer specifikt i Japans huvudstad Tokyo. Här redogör biträdande överläkare Andri Papakonstantinou, överläkare Christina Linder-Stragliotto och Lilian Smedberg, onkologisjuksköterska, för den viktigaste nya kunskapen som presenterades på sarkomområdet.

Deltagare ges en fantastisk möjlighet att träffa sarkomintresserade och experter från olika discipliner: onkologer, kirurger, ortopeder, radiologer, patologer, forskare, sjuksköterskor, fysioterapeuter, patient-representanter, och listan kan göras ännu längre. Som vanligt varmötet mycket intressant och innehöll lovande forskningsresultat, men egentligen saknas fortfarande de riktigt stora framgångarna som kan leda till en längre överlevnad för sarkompatienter. Första dagen ägnades först åt uppdateringen av WHO:s (Världshälsoorganisationen) klassificering där större vikt läggs på molekylära förändringar. Årets fokus var på ”små rundcelliga tumörer” och en intressant föreläsning handlade om sarkom med CIC-DUX4-fusion, som är den vanligaste genetiska avvikelsen hos EWSR-1-negativa små rundcellstumörer. CIC-DUX4-fusion uppstår från t(4;19)(q35;q13) eller t(10;19)(q26;q13). Denna genetiska avvikelse förekommer framförallt i mjukdelstumörer och är förknippad med ett aggressivt kliniskt förlopp samt betydligt sämre överlevnad än hos patienter med klassiskt Ewing sarkom.

KRÄVS INTERNATIONELLT SAMARBETE
En annan typ av förändring är sarkom med BCORCCNB3- fusion. Fusionen är vanligast vid små rundcellstumörer i ben, hos patienter av manligt kön, och dessa patienter har betydligt bättre överlevnad än patienter med tumörer med CIC-DUX4-fusion; de så kallade 3 Bs (boys, bone, better). BCOR-CCNB3-positiva tumörer svarar också betydligtbättre på kemoterapi och har hittills inkluderats i olika Ewing-studier, tidigare feldiagnostiserade som Ewing. Värt att nämna är att ”små rundcelliga tumörer” är en mycket sällsynt tumörform totalt sett, och internationellt samarbete krävs för att få tillräckligt med tumörmaterial. En annan föreläsning ägnades åt Next Generation Sequencing (NGS) där man konstaterar att vi kan få ut väldigt mycket information om genetiska förändringar som kan förbättra diagnostiken i omkring 11 procent av fallen, men det är trots allt få förändringar som vi i nuläget har något läkemedel att rikta mot. Exempelvis utgör tumörer med förändringar i kinasuttryck som idag kan behandlas med läkemedel endast cirka 4–5 procent. Vid sarkom fann man också att TMB (tumor mutational burden) ofta är låg men kan skilja mycket mellan enskilda tumörer, samt att MSI (microsatellitinstabilitet) är anmärkningsvärt låg vid denna tumörform. Immunterapi har heller inte varit särskilt framgångsrikt vid sarkom där MSI kan vara en viktig markör för chans till respons vid immunterapi vid andra tumörformer. Vidare diskuterades klonal heterogeneitet vid sarkom. Hur förändras kloner under utveckling av primärtumören? Är speciella kloner ansvariga för återfall/metastasering? Kan behandling riktas mot specifika kloner för att undvika metastasering? Sammanfattningsvis tros progression av primärtumören först drivas av förlust av olika kloner och sedan leds utvecklingen av en enskild klon. Lokalt återfall är polyklonalt i större utsträckning och metastasering drivs slutligen av en klon som selekteras fram. Viktigt är att göra ny biopsi på metastaserna för att få bättre kunskap om hur kloner med metastaserande egenskaper selekteras!

Läs hela artikeln

HER2-positiv bröstcancer: Ny skonsammare neoadjuvant terapi

HER2-positiv bröstcancer: Ny skonsammare neoadjuvant terapi

Lika effektiv men skonsammare neoadjuvant terapi mot HER2-positiv bröstcancer, förlängd överlevnad med checkpoint-blockad mot trippelnegativ bröstcancer samt betydelsen av fysisk aktivitet även under cytostatikaterapi. Det var några teman för 2019 års symposium om precisionsmedicin vid bröstcancer, som hölls i Stockholm den 25 oktober under ledning av Ana Bosch, onkolog och forskare vid Lunds universitet och Jonas Bergh, professor och överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Thomas Hatschek, docent och överläkare, Bröstcentrum, Karolinska Universitetssjukhuset och institutionen för onkologi och patologi, Karolinska Institutet, Stockholm, redogjorde för data från den svenska studien PREDIX HER21, som presenterades vid 2019 års ASCO (American Society of Clinical Oncology). För närvarande rekommenderas neoadjuvant terapi vid HER2-positiv bröstcancer i stadium II och III. Nuvarande standardbehandling är kemoterapi plus trastuzumab och pertuzumab (DTB), som visat sig resultera i hög frekvens av patologisk komplett respons (45–80 procent beroende på subtyp av tumör och på vilka cytostatika som använts). I fas II-studien PREDIX HER2 ingick 202 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer med en tumör större än 20 millimeter eller verifierade lymfkörtelmetastaser. Patienterna randomiserades till antingen neoadjuvant standardbehandling med sex kurer av docetaxel, trastuzumab och pertuzumab, (DTP) eller till behandling med trastuzumab emtansin (T-DM1). Behandlingarna gavs var tredje vecka. Vid utebliven respons eller svår läkemedelsrelaterad toxicitet under pågående behandling tillät protokollet byte till den andra behandlingen. Båda grupperna fick postoperativ behandling med epirubicin och cyklofosfamid och därefter ytterligare 11 behandlingar med trastuzumab samt endokrin behandling i 5–10 år för patienter med hormonreceptor-positiv (HRpositiv) bröstcancer. Sammanlagt 190 kvinnor kunde utvärderas med avseende på patologisk komplett respons, pCR. Medianåldern var 52 år (26–74 år), och båda grupperna var likvärdiga när det gällde exempelvis tumörernas histologiska typ och grad. Knappt två tredjedelar av tumörerna var HR-positiva.

LIKVÄRDIG EFFEKT MEN BÄTTRE LIVSKVALITET
Totalt uppnåddes patologisk komplett respons (pCR) hos 45,3 procent av patienterna, 46,4 procent av de som fick standardbehandlingen DTP och 44,1 procent av de som fick T-DM1. Av de kvinnor vars tumörer var HR-positiva uppnåddes pCR hos 35,3 procent, 35,9 procent i DTP-gruppen och 34,6 procent i T-DM1-gruppen. Bland kvinnor med HR-negativa tumörer uppnåddes pCR hos totalt 62,0 procent, 66,7 procent i DTP-gruppen och 57,9 procent i T-DM1-gruppen. Svåra biverkningar (grad 3–4) relaterade till behandlingen var betydligt vanligare i DTP-gruppen, 68 tillfällen jämfört med 16 tillfällen i T-DM1- gruppen. Febril neutropeni var också Thomas Hatschek presenterade den svenska studien PREDIX HER2 som visade att trastuzumab emtasin gav likvärdig effekt men mindre biverkningar än nuvarande neoadjuvant standardterapi mot HER2-positiv bröstcancer i stadium II och III. 42 onkologi i sverige nr 1 – 20 betydligt vanligare hos de som fick DTP (28) än hos de som fick T-DM1. Forskarna konstaterade att neoadjuvant behandling med TDM-1 gav likartad effekt men mindre toxicitet än DTP, oavsett hormonreceptorstatus, och att T-DM1 har potential att bli en ny standard för neoadjuvant terapi.

I en separat livskvalitetsstudie2 användes EORTC QLQ-C30 och EORTC-BR23 för att utvärdera de 190 kvinnornas upplevda livskvalitet efter de sex cyklerna av neoadjuvant terapi. För sju av de femton variablerna i EORTC QLQ-C30 och fem av sju subskalor i EORTC-BR23 visade resultaten statistiskt signifikanta fördelar för T-DM1-gruppen jämfört med DTPgruppen. Alla statistiska skillnader var av moderat eller stor klinisk signifikans (10 eller fler skalpoäng). Forskarnas slutsats är att trastuzumab emtansin kan vara ett användbart behandlingsalternativ på grund av att terapin ger lägre toxicitet och förbättrad livskvalitet jämfört med DTP. Sammanfattningsvis konstaterade Thomas Hatschek att resultaten från PREDIX HER2 inte visat några statistiskt signifikanta skillnader i pCR-frekvensen mellan den grupp av kvinnor som fått neoadjuvant behandling med docetaxel, trastuzumab och pertuzumab och den grupp som istället fått trastuzumab emtansin. I båda grupperna uppnådde kvinnor med HER2- postitiv och hormonreceptornegativ bröstcancer högre pCR-frekvens än de som både var HER2-positiva och ERoch/ eller PR-positiva. Effekten var likartad oavsett tumörens storlek. Däremot var antalet biverkningar färre och livskvaliteten betydligt bättre hos de kvinnor som fick behandling med T-DM1. Thomas Hatschek hoppades därför att resultaten från PREDIX HER2 kan bidra till en skonsammare, ”nedtrappad”, standard för neoadjuvant terapi vid HER2-positiv bröstcancer. Han framhöll dock att dessa data behöver verifieras genom liknande studier, och det behövs kompletterande analyser för att närmare identifiera de subgrupper av patienter som är lämpliga för behandlingsalternativet trastuzumab emtasin.

Läs hela artikeln