Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nya cancerrön kan ge fler tillgång till immunterapi

Forskare vid Karolinska Institutet publicerar nya rön i tidskriften Cancer Discovery som visar hur aktiveringen av proteinet p53 ökar immunsystemets förmåga att bekämpa tumörer. Resultaten kan få betydelse för utvecklingen av nya kombinationsbehandlingar som ger fler cancerpatienter tillgång till immunterapi.

Proteinet p53 har dubbats till ”genomets väktare” eftersom det kan reagera på skador i cellens DNA och anses även ha en nyckelroll för att förhindra tumörtillväxt. Hälften av alla tumörer har mutationer i genen som kodar för proteinet och i många andra tumörer förhindras p53:s funktion av hämmaren MDM2.Sedan tidigare har det varit känt att p53 har förmågan att tysta vissa sekvenser i vår arvsmassa som kallas endogena retrovirus, det vill säga virusgener som under evolutionen blivit en del av vårt genom. Därigenom skyddar p53 oss från så kallad genominstabilitet. Nu visar forskarna att aktiverat p53-protein även kan inducera dessa sekvenser i tumörceller vilket leder till ett immunsvar.

Förvånande upptäckt

Galina Selivanova, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.

Galina Selivanova. Foto: John Sennett

– Det var en mycket förvånande upptäckt. När vi blockerade hämmaren MDM2 så aktiverade p53 endogena retrovirus som inducerade antiviralt svar. Det ledde i sin tur till ökad produktion av interferoner som aktiverar immunsystemet, säger Galina Selivanova, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som lett studien.Resultaten fick forskarna när de blockerade MDM2 i musmodeller med hjälp av substansen ALRN-6924 från det amerikanska bolaget Aileron Therapeutics. Ökningen av interferonsvaret observerades även i tumörprover från två patienter som deltar i företagets kliniska försök av ALRN-6924.

Finns synergier

– Detta visar att det finns synergier som bör utnyttjas mellan substanser som blockerar MDM2 och dagens immunterapier. En kombination av dessa kan bli särskilt viktig för patienter som inte svarar på immunterapi, säger Galina Selivanova.Immunterapi beskrivs som en revolution inom dagens cancerbehandling och är sätt att få kroppens immunsystem att angripa cancerceller. Men behandlingen fungerar inte hos alla patienter. Förekomsten av interferoner anses vara en biomarkör för att en immunterapi kan bli framgångsrik.– Kan vi öka förekomsten av interferoner så ökar det därför chansen att immunterapin lyckas.

Återaktivering av p53

Galina Selivanova är en pionjär inom forskningen om hur muterat p53 kan återaktiveras med hjälp av särskilda molekyler, varav en (APR-246) genomgår kliniska studier under namnet Eprenetapopt. Studien genomförs av företaget Aprea Therapeutics där Selivanova är en av grundarna.– Nu vill vi undersöka om Eprenetapopt ger samma ökning av interferoner och kan ha samma potential att öka tillgången till immunterapi för patienter med svåra cancerformer, säger Galina Selivanova.Forskningen genomfördes vid Karolinska Institutet och finansierades av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Karolinska Institutet. Medförfattarna Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado och D. Allen Annis är anställda av Aileron Therapeutics.

Publikation

”Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity”. Xiaolei Zhou, Madhurendra Singh, Gema Sanz Santos, Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado, Yue Zhan, Mariana M.S. Oliveira, Lisa S. Westerberg, D. Allen Annis, John Inge Johnsen och Galina Selivanova. Cancer Discovery, online 6 juli 2021, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741.

Darzalex godkänd för patienter med nydiagnostiserad AL-amyloidos och erhåller även ytterligare indikation vid tidigare behandlat myelom

DARZALEX (daratumumab) subkutan beredning blir den första godkända behandlingen i Europa för patienter med nydiagnostiserad Amyloidos orsakad av lätta immunoglobulinkedjor (AL-amyloidos). Darzalex erhåller även ytterligare indikation vid tidigare behandlat myelom.

Godkännandet av Darzalex i kombination med cyklofosfamid, bortezomib och dexametason (D-VCd) för behandling vid AL amyloidos baseras på fas 3-studien ANDROMEDA som visade signifikant högre komplett hematologisk respons jämfört med enbart VCd.1,2

Darzalex är nu också den första monoklonala anti-CD38 som i subkutan beredningsform är godkänd i kombination med pomalidomid och dexametason vid tidigare behandlad multipelt myelom.1,3

  • Vi är stolta över att ha bidragit till att patienter med denna ovanliga sjukdom nu kan erbjudas en terapi som verkligen är studerad och godkänd just för AL amyloidos, säger Martin Johansson, Medical Lead Janssen Sverige

 

Läs mer i Janssen EMEAs pressmeddelande här

 

Referenser:

  1. Darzalex produktresumé, juni 2021. fass.se
  2. Efstathios, K., & Merlini, G. (2021). Subcutaneous Daratumumab + Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone (VCd) in Patients With Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Updated Results From the Phase 3 ANDROMEDA Study. ASCO 2021
  3. Dimopoulos, MA et al. APOLLO: Phase 3 Randomized Study of Subcutaneous Daratumumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone (D-Pd) Versus Pomalidomide and Dexamethasone (Pd) Alone in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

Nyupptäckta strukturer i hjärnan kan hjälpa till att bekämpa hjärntumörer

Forskare vid Uppsala universitet har upptäckt lymfkörtelliknande strukturer intill hjärntumören hos patienter, där immunceller kan aktiveras för att angripa cancern. I en musmodell har de också sett att immunterapi stimulerade uppkomsten av dessa strukturer. Upptäckten visar på nya möjligheter att reglera immunsystemets förmåga att bekämpa tumörer.

Gliom är en dödlig hjärntumör med mycket dålig prognos. En anledning till att det är så svårt att behandla hjärntumörer är att immunsystemet, som är designat för att hitta och förstöra främmande celler, inklusive cancerceller, har svårt att komma åt tumören på grund av de barriärer som finns runt hjärnan. För att immunceller som kallas mördar-T-celler ska kunna bekämpa en växande tumör måste de först aktiveras mot tumören i våra lymfkörtlar, för att sedan förflytta sig till tumören och döda cancercellerna. På grund av barriärerna runt hjärnan är det svårt för immuncellerna att komma fram.

I forskningsartikeln som nu publiceras i tidskriften Nature Communications beskriver forskarna sin upptäckt att det finns lymfkörtelliknande strukturer även i hjärnan, där mördar-T-celler skulle kunna aktiveras.

– Det var väldigt spännande att för första gången hitta lymfkörtelliknande strukturer hos gliompatienter. Dessa strukturer, som kallas tertiära lymfoida organ, finns inte i hjärnan hos friska personer och de har alla egenskaper som behövs för att aktivera immunceller i närheten av en tumör. Det betyder att de skulle kunna ha en positiv effekt på immunförsvarets förmåga att bekämpa tumören, säger Alessandra Vaccaro, doktorand vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, och en av artikelns försteförfattare.

Forskarna kunde också visa att uppkomsten av tertiära lymfoida organ kan framkallas hos musmodeller med gliom. När de behandlade mössen med immunstimulerande antikroppar som kallas αCD40 ökade uppkomsten av tertiära lymfoida organ och de bildades alltid i närheten av tumörerna.

– Att immunterapi kan påverka uppkomsten av tertiära lymfoida organ i hjärnan visar på spännande möjligheter att hitta nya sätt att reglera immunsystemets anti-tumörrespons, säger Anna Dimberg som har lett studien.

Användning av αCD40 för att behandla hjärntumörer hos människa utvärderas för närvarande i flera kliniska prövningar. I studien som nu publiceras såg forskarna att αCD40 inte bara stimulerade bildandet av tertiära lymfoida organ utan också, kontraproduktivt, bidrog till att minska T-cellernas tumördödande förmåga. Studien har därför gett viktig kunskap om de skilda effekter som behandling med αCD40 kan ge upphov till.

Luuk van Hooren, Alessandra Vaccaro, Mohanraj Ramachandran, Konstantinos Vazaios, Sylwia Libard, Tiarne van de Walle, Maria Georganaki, Hua Huang, Ilkka Pietilä, Joey Lau, Maria H. Ulvmar, Mikael C. I. Karlsson, Maria Zetterling, Sara M. Mangsbo, Asgeir S. Jakola, Thomas Olsson Bontell, Anja Smits, Magnus Essand & Anna Dimberg (2021) Agonistic CD40 therapy induces tertiary lymphoid structures but impairs responses to checkpoint blockade in glioma, Nature Communications, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467…

Nytt utvecklingsprojekt i Region Uppsala ska undersöka hur cancerbehandling kan ges närmare hemmet

Akademiska sjukhuset i Region Uppsala genomför ett utvecklingsprojekt i samarbete med Adxto Care AB. Utvecklingsprojektet ska undersöka hur cancervården kan flyttas närmare patienterna.

Cancervården i Region Uppsala ökar kontinuerligt och således även behovet av behandlingstider. Utvecklingen beror delvis på moderna, effektiva behandlingsterapier och att allt fler får och lever med cancer. Många patienter behandlas också idag längre för sin sjukdom och vården måste därför anpassas utifrån patientens unika livssituation där tid för familj och arbete är viktiga delar. Att skapa närhet till vård är något som också pågår genom regionens arbete med effektiv och nära vård 2030.

Vården ska vara personcentrerad och kunna tillhandahållas på lika villkor för alla som bor i regionen. Det finns ett behov att undersöka hur cancerbehandling kan ges närmare patienterna i en stor geografisk region som Uppsala. Alla behöver kanske inte resa till Akademiska sjukhuset för att erhålla rutinbaserad behandling och någon kanske föredrar att få behandling under kvällar och helger?

Akademiska sjukhuset har som mål att förbättra den personcentrerade cancervården, där man behöver lyssna in patienternas behov och önskningar.

”Vi har sett en genomsnittlig ökning av patientantalet på ca 5 % under de senaste åren. Vi måste därför vända på alla stenar för att undersöka hur vi ska kunna hantera detta och ge en likvärdig vård till våra patienter.”

/Henrik Lindman, sektionschef vid onkologkliniken.

”För vissa patienter tror vi att decentraliserad cancervård skulle innebära förbättrad livskvalitet och det känns bra att få möjlighet att utforska detta tillsammans med Adxto Care AB.”

/Maria Andersson Ödman, verksamhetsutvecklare på Akademiska sjukhuset.

En nära cancervård skulle bland annat kunna innebära att viss behandling och uppföljning kan ske i patientens hem eller på filialer till Akademiska sjukhuset. Projektet ska belysa om denna typ av cancervård kan innebära att patienter klarar av vardagen enklare och inte är bundna till längre resor för att erhålla vård vid sjukhus.

Projektet ska bland annat undersöka om vård kan erhållas i Enköping, Tierp eller Östhammar – antingen via filialer till den onkologiska avdelningen vid Akademiska sjukhuset eller i patientens hem.

Inom projektet kommer det vara ett fokus på patienter med solida tumörer och med lymfom, men projektet förväntas generera resultat som är relevant för andra diagnosgrupper också. Ingen klinisk verksamhet kommer att genomföras inom projektet, utan förutsättningar och behov ska undersökas. Resultatet av projektet förväntas vara klart i slutet på 2021. Både vårdpersonal, patienter, anhöriga samt ansvariga inom Region Uppsala kommer att bidra med kunskap i detta projekt.

Unik studie av smärtbehandling vid operation av tjock- och ändtarmscancer

Forskning om två olika smärtbehandlingar vid operation av tjock- och ändtarmscancer har genomförts vid Universitetssjukhuset Örebro. ”Våra resultat visar att smärtbehandling med ryggbedövning, så kallad epiduralanalgesi, ger något bättre smärtlindring jämfört med morfin, det första dygnet men inte därefter”, säger forskaren Wiebke Falk.


Epiduralset, för att lägga in en epiduralkateter. Foto Elin Abelson.

Några andra fördelar som minskad risk för komplikationer efter operationen eller förbättrad långtidsöverlevnad har inte forskningen kunnat visa vid uppföljningen efter fem år.


Forskaren Wiebke Falk. Foto Elin Abelson.

– Vi kunde inte visa någon säker effekt av ryggbedövning på återfall i cancersjukdomen eller överlevnad fem år efter operationen. Vi kunde inte heller se att ryggbedövningen minskade komplikationerna efter operation, säger Wiebke Falk överläkare på anestesi- och intensivvårdskliniken vid Universitetssjukhuset Örebro samt tidigare doktorand på Institutionen för medicinska vetenskaper vid Örebro universitet.

Fördelar med båda smärtbehandlingsmetoderna
I studien ingick 180 cancerpatienter från Örebro, Karlstad och Linköping. De som deltog fick en fråga innan operation om de kunde tänka sig att delta i studien. De som ville delta lottades att få antingen ryggbedövning eller morfin, alla patienter har fått samma narkos och  varit sövda under operation. Det är den första studien som har undersökt om val av smärtlindringsmetod påverkar överlevnad efter kirurgi för tjock- och ändtarmscancer.

– Efter operation har patienterna fått skatta hur ont de har på en skattningsskala mellan 1-10.  Bättre smärtlindring kan ha fördelar för patienten, då vi arbetar efter ett koncept där patienten snabbt efter uppvaknandet ska upp och röra på sig efter operationen, säger hon.Det fanns även fördelar med att använda morfin istället för epidural som är en resurskrävande teknik. Epidural behöver följas upp efter operation och det händer att den inte täcker hela området som behöver vara bedövat.

Mer forskning behövs kring hur utvecklingen av cancern kan påverkas
Tiden under och efter en canceroperation har betydelse för utvecklingen av sjukdomen. Det finns mycket data som tyder på att läkemedel som används för narkos eller speciella smärtlindringstekniker som ryggbedövning skulle kunna påverka risken för cancerspridning och återfall i sjukdomen.

– Vi vet dock inte än om det verkligen är sant och om det kan påverka sjukdomsförloppet. I min avhandling kunde jag inte påvisa att epiduralbedövning har en skyddande effekt i samband med en operation för tjock- eller ändtarmscancer men mer forskning och större studier behövs för att kunna erbjuda patienterna det bästa möjliga omhändertagandet, avslutar Wiebke Falk.