Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

”Trojansk häst” levererar cytostatika in i cancerceller

Kan nya sätt att leverera cytostatika mer precist till tumören minska risken för biverkningar? Det studerar en forskargrupp vid Lunds universitet och de utgår från tumörsjukdomen osteosarkom. I två vetenskapliga artiklar beskriver man ett sätt att med hjälp av cytostatikaladdade mikro- och nanopartiklar leverera läkemedel in i cancerceller, frisätta cytostatikan och därigenom orsaka celldöd hos tumören.

Vid cancerbehandling med cytostatika är det vanligt med svåra biverkningar. Läkemedlet ges i höga koncentrationer då man vill vara säker på att de når cancercellerna i hög koncentration.

Deepak Raina, Lunds universitet. Fotograf: Tove Smeds.

– En stor utmaning är att det bara är mellan 5 och 10 procent av all cytostatika som når fram till själva tumörvävnaden när man ger läkemedlet på traditionellt sätt via blodbanan, förklarar Deepak Raina, en av forskarna bakom studierna.

Han har tillsammans med flera av forskarna bakom studien forskat om benbrott och osteoporos och hur man kan använda biomaterial för att leverera proteiner och läkemedel till kroppens celler. Då handlade det om att bygga ben på ett kontrollerat sätt.

– Vi insåg att tillvägagångssättet skulle kunna användas även när det gäller cytostatika, säger Deepak Raina.

Genom att blanda benmineral som finns naturligt i kroppen (så kallat hydroxylapatit) med redan godkänt cytostatikum (doxorubicin) uppstår en lagom starkt kemisk bindning. Väl inne i cancercellen är pH-värdet lägre och den sura miljön leder till att bindningen upplöses och cytostatikan frisätts – likt en trojansk häst.

Den frigjorda cytostatikan finner sin väg till mitokondrierna, cellens kraftverk, där den påverkar energiproduktionen och därmed orsakar celldöd. På så vis kan cancern hindras från att sprida sig vidare i kroppen.

Benmineralpartiklar har en oväntad fördel

Metoden studerades på möss med osteosarkom. Tumörkärnan opererades bort och de laddade partiklarna med cytostatika lämnades kvar i anslutning till de kvarvarande resterna av tumören. Tumörutvecklingen följdes över tid och resultaten jämfördes med en kontrollgrupp möss som fick läkemedlet via blodet samt en kontrollgrupp möss där tumören opererades bort, men där inget läkemedel användes.

Yang Liu, Lunds universitet. Fotograf: Tove Smeds.

– Utan behandling växer tumören. Ger vi cytostatikan i blodbanan till mössen ser vi viss effekt, men inte lika bra resultat som när vi kirurgiskt tar bort delar av tumören och sedan behandlar lokalt med de laddade partiklarna, säger Yang Liu, försteförfattare till studierna.

Den kemiska strukturen hos benmineralpartiklarna visade sig ha en oväntad fördel: partiklarna kan återladdas med cytostatika.

–Vi har visat att bindningen är specifik för hydroxylapaptitpartiklar och doxorubicin och vi har i studier på råttor sett att när doxorubicin ges i blodbanan söker det sig till de implanterade benmineralpartiklarna. Detta öppnar för möjligheten att ladda partiklarna med cytostatikan efter behov och förhoppningsvis med mindre bieffekter, säger Yang Liu.

Forskarna har i cellinjer med osteosarkom visat att det tar lång tid att bryta ned benmineralet. Att på detta sätt leverera cytostatikan långsammare än vanligt och på ett kontrollerat sätt, menar Deepak Raina är det mest spännande med studierna:

–Tidigare försök att leverera cytostatika lokalt har stött på utmaningen att nästan allt läkemedel frisläpps under de första två dagarna. Vi visar i den här studien att cellgiftet frisättes lokalt upp till 28 dagar med en behandling. Det har betydelse för tumöravdödning, vilket vi nu undersöker i andra tumörcellinjer och solida tumörer, säger Deepak Raina.

Innan behandlingen kan komma cancerpatienter till del måste den studeras i människa.
Behandling av osteosarkom är både en framgångssaga och sorgebarn inom onkologin, säger Jacob Engellau, docent vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, och en av forskarna bakom studierna.

Jacob Engellau, docent vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus. Fotograf: Tove Smeds.

– Introduktionen av kombinationsbehandling med cytostatika på 70-talet, där doxorubicin är en väsentlig del, innebar en stor förbättring av överlevnaden, säger Jacob Engellau.

– Under de senaste 30 åren har vi inte kunnat förbättra resultaten trots stora ansträngningar. Att öka behandlingseffekten i dessa tumörer utan att biverkningarna blir allvarligare är mycket efterlängtat, och det är vad de aktuella försöken ser ut att kunna vara en väg mot.

Publikationer:
1. ”Sustained and controlled delivery of doxorubicin from an in-situ setting biphasic hydroxyapatite carrier for local treatment of a highly proliferative human osteosarcoma”, Acta Biomatriala sept. 2021.https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.07.016
2. ”Bone mineral: A trojan horse for bone cancers. Efficient mitochondria targeted delivery and tumor eradication with nano hydroxyapatite containing doxorubicin”,  Materials Today Bio, mars 2022 DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100227
Deklaration av bindningar: En av medförfattarna i studien, Lars Lidgren, är styrelsemedlem i BoneSupport AB, Moroxite AB och i Orthocell Limited och äger aktier i Moroxite. Deepak Raina och Magnus Tägil äger aktier i Moroxite AB.

Forskningen har finansierats av VINNOVA, Region Skåne, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Berta Kamprads stiftelse, Maggie Stephens Foundation, China Scholarship Council. Forskningsinfrastrukturer som använts i forskningen: LBIC (Lund University Bio Imaging Center), Biochemical Imaging Center och Nationella mikroskopiinfrastrukturen (Umeå Universitet).

Verzenios EU-godkänt för adjuvant behandling av HR+/HER2-, node positiv, bröstcancer

Lilly får EU-godkännande för abemaciciclib (Verzenios) i kombination med endokrin behandling som adjuvant behandling vid tidig bröstcancer.

  • Abemaciclib är en CDK4/6-hämmare godkänd i kombination med endokrin terapi för patienter med HR+, HER2- node positiv bröstcancer med hög risk för återfall.
  • Adjuvant behandling med abemaciclib i kombination med endokrin behandling, minskade risken för återfall i bröstcancer med 32 %.
  • Ungefär 20-30 % av patienter med HR+, HER2- tidig bröstcancer utvecklar obotlig metastaserande sjukdom. Godkännandet av abemaciclib som adjuvant behandling kommer att ge ett behandlingsalternativ för patienter med bröstcancer som har hög risk för återfall.Läs hela pressmeddelandet här

Immunterapi vid ventrikelcancer

Varmt välkommen att delta i denna webbföreläsning där Elizabeth (Lizzy) Smyth, Cambridge University Hospitals, Storbritannien, ger en överblick av immunterapins utveckling de senaste åren och dess roll för patienter med ventrikelcancer tillsammans med handfasta råd och praktiska verktyg kring behandling med immunterapi i kliniken.

Mer information och anmälan

Nästa generations operationsrobotar snart här

Peter Wiklund, foto Pia Hultkrantz


Robotkirurgin har gett mer precisa prostataoperationer, inneburit mindre risk för infektion och snabbare återhämtning för patienten. Nu är de snart dags för nästa generations högteknologiska operationsrobotar.

– Den stora fördelen med att utföra prostataoperationer med robotkirurgi är att jag som kirurg ser prostatakörteln i kraftig förstorning och kan göra ingrepp utan att skada omgivande strukturer, säger Peter Wiklund, läkare och specialist i urologi och en av pionjärerna inom robotkirurgin.

250 operationer om året
Peter Wiklund gjorde sin första robotassisterade prostataoperation 2001. Tekniken blev snabbt en succé och i dag utför han över 250 operationer om året. Han delar sin tid mellan
C-medical Urologi på Sophiahemmet Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset och Mount Sinai Hospital i New York. Förutom det utbildar han robotkirurger i både Europa och USA.

Till en början fanns operationsrobotar bara på ett fåtal sjukhus i Sverige. Karolinska Universitetssjukhuset fick sin operationsrobot 2001 och Sophiahemmets operationsrobot installerades 2014. I dag finns de på en majoritet av svenska sjukhus.

Tekniksprång
Under årens lopp har operationsrobotarna utvecklats och förbättrats, bland annat har de försetts med en fjärde robotarm. Men nu tar tekniken ytterligare ett språng framåt, enligt Peter Wiklund.

– Det pågår omfattande forskning kring helt nya funktioner, som att länka samman röntgenbilder med bilder på operationsområdet och att med hjälp av färgfilter särskilja olika celltyper i datorbilden. Det kommer att leda till att kirurgerna kan göra än mer precisa operationer.

Redan nu kan robotassisterade operationer utföras på distans och i takt med att med AI-tekniken utvecklas blir operationerna mer och mer automatiserade. Men än är det en bit kvar innan prostataoperationer helt och hållet kan utföras av robotar.

– Men på sikt tror jag att de kommer att kunna göra det, säger Peter Wiklund.

Fakta:

Robotassisterade prostataoperationer
Vid en robotassisterad prostataoperation befinner sig kirurgen vid en dataskärm som visar kraftigt förstorade bilder av operationsområdet, och fjärrstyr robotarmarna via en styrspak. På så sätt kan operationssnitten göras mer exakt utan att strukturerna runt prostatakörteln skadas.

Godartad prostataförstoring
Ungefär hälften av alla män över 60 drabbas av prostataförstoring när de blir äldre. Prostatakörteln trycker då på urinröret så att urinen får svårare att passera och kan leda till stora problem att kasta vatten. I första hand behandlas prostataförstoring med läkemedel, men då det inte är tillräckligt kan prostatan minskas på kirurgisk väg.

Prostatacancer
Prostatacancer är vanligaste cancerformen bland män, och cirka 10 000 nya fall upptäcks varje år. Den vanligaste behandlingen är att prostatakörteln opereras bort, eventuellt i kombination med strålning. Hittills har Sverige inte erbjudit screening av prostatacancer på samma sätt som sker med till exempel bröstcancer. Orsaken är att det finns risk för överdiagnostiering och att tumörer opereras i onödan. Men med förbättrad diagnostik har möjligheten att avgöra vilka tumörer som kräver behandling ökat. Mer generella riktlinjer för prostatacancertestning införs nu i flera regioner.

Text: Inger Sundelin
Foto: Pia Hultkrantz

Opdivo godkänt som adjuvant behandling av patienter med muskelinvasiv urotelcellscancer

Europeiska kommissionen godkänner Opdivo som adjuvant behandling av patienter med muskelinvasiv urotelcellscancer med PD-L1 tumörcellsuttryck ≥1 % och hög risk för återfall efter radikal resektion

  • Godkännandet baseras på resultat från fas III-studien CheckMate -274, som visade att adjuvant behandling med Opdivo (nivolumab) signifikant minskade risken för sjukdomsåterfall eller död, jämfört med placebo.
  • Opdivo är den första och enda godkända adjuvanta behandlingen med immunterapi inom EU för patienter med urotelial cancer.
  • Godkännandet inom EU är det tredje för Opdivo som adjuvant behandling; först kom malignt melanom, följt av esofaguscancer/cancer i gastroesofageala övergången, och nu muskelinvasiv urotelial cancer.

Bristol Myers Squibb meddelar att den Europeiska kommissionen har godkänt Opdivo (nivolumab) som adjuvant behandling av vuxna med muskelinvasiv urotelial cancer med PD-L1 tumörcellsuttryck ≥ 1% och med hög risk för återfall efter radikal resektion.

Godkännandet baseras på resultat från fas III-studien CheckMate -274, som visade på en signifikant förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden (DFS) för Opdivo som adjuvant behandling jämfört med placebo och hos patienter med PD-L1 tumörcellsuttryck ≥ 1%. Opdivo minskade risken för sjukdomsåterfall eller död med 47 % jämfört med placebo, och median DFS var ännu ej uppnådd för Opdivo jämfört med median DFS på 8,41 månader för placebo (HR 0,53; 95% KI: 0,38-0,75; p=0,0005). Opdivo tolererades väl och säkerhetsprofilen överensstämde med tidigare rapporterade studier av Opdivo vid andra solida tumörer.

Resultaten från CheckMate -274 presenterades vid American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium, ASCO-GU, i februari 2021, och är publicerade i New England Journal of Medicine i juni 2021.

– Vi är mycket glada att Opdivo som första PD1-hämmare inom EU är godkänd som adjuvant behandling för muskelinvasiv urotelial cancer. Adjuvant behandling med Opdivo finns nu godkänd för tre tumörtyper; malignt melanom, esofaguscancer/cancer i gastroesofageala övergången, samt muskelinvasiv urotelial cancer. Detta godkännande innebär en ny behandlingsmöjlighet för patienter med muskelinvasiv urotelial cancer som har hög risk för återfall efter radikal kirurgi. Godkännandet stärker vår strävan att fortsätta undersöka nya behandlingsmöjligheter för patienter både i tidigt stadium och vid avancerad sjukdom, och vi ser fram emot att jobba för att göra Opdivo tillgänglig för denna nya patientgrupp i Sverige, säger Karin Andersson, medicinsk chef på Bristol Myers Squibb Sverige.

Opdivo är nu godkänt inom EU som adjuvant behandling vid tre tumörtyper: urotelial cancer, malignt melanom och esofaguscancer/cancer i gastroesofageala övergången. Bristol Myers Squibbs breda utvecklingsprogram omfattar idag studier inom åtta olika tumörtyper där immunterapi utvärderas neoadjuvant, adjuvant samt perioperativt.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för Opdivo som monoterapi

En poolad uppföljning av säkerhetsprofilen för Opdivo som monoterapi vid en rad tumörtyper (n=4,122), med minsta uppföljning från 2,3 till 28 månader har genomförts. De vanligaste biverkningarna vid behandling med Opdivo (rapporterades hos >10 % av patienterna) var trötthet (45 %), muskuloskeletal smärta (31 %), diarré (26 %), hosta (24%), utslag (24 %), illamående (23 %), klåda (19 %), minskad aptit (18 %), förstoppning (17 %), dyspné (17 %), buksmärtor (16 %), övre luftvägsinfektion (16 %), artralgi (14 %), feber (14 %), kräkningar (14%), huvudvärk (13 %) och ödem (10 %).). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).

Om CheckMate -274

CheckMate -274 är en öppen, multi-center, randomiserad fas III-studie som utvärderar Opdivo jämfört med placebo hos patienter med muskelinvasiv urotelial cancer som har hög risk för återfall efter radikal resektion. Totalt 709 patienter randomiserades 1:1 för att behandlas med placebo eller Opdivo 240 mg varannan vecka i upp till ett år. Studiens primära effektmått var sjukdomsfri överlevnad (DFS) för alla patienter som randomiserades (dvs. intention-to-treat populationen) och för patienter i subgruppen med PD-L1-uttryck ≥1 %. Viktiga sekundära effektmått inkluderade total överlevnad, icke-urotelial återfallsfri överlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad.