Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Tumor Treating Fields kan underlätta leverans av läkemedel till hjärnan

Alternerande elektriska fält, så kallade Tumor Treating Fields, kan få blod-hjärnbarriären att öppna sig tillfälligt så att läkemedel kan komma in och utöva sin effekt.

– Det här öppnar för möjligheten till en förbättrad och mer effektiv kombinatorisk terapeutisk strategi vid behandling av glioblastom och andra tumörer i centrala nervsystemet, säger Dr. Ellaine Salvador, forskare vid avdelningen för neurokirurgi på Julius-Maximilians-Universität i Würzburg, som presenterar sina resultat på Onkologidagarna som just nu pågår i Uppsala.

Blod-hjärnbarriären har till uppgift att säkerställa att inga gifter eller andra oönskade ämnen som färdas med blodbanan kan ta sig in till hjärnan. Samtidigt ser den sofistikerade skyddsmekanismen till att selektivt släppa in de ämnen som hjärnan behöver för sin uppbyggnad och funktion. Detta innebär emellertid problem då barriären effektivt stoppar många sorters läkemedelsmolekyler som då inte kan utöva sin effekt vid behandling av exempelvis hjärntumörer.

Utmaningen här blir alltså att få blod-hjärnbarriären att öppna sig under kontrollerade former för att ”släppa in” läkemedel, men sedan återgå till sin strikt reglerande funktion så att inga skadliga ämnen kan ta sig in.

Tumor Treating Fields är en behandling som används i kombination med cytostatika för att störa cancercellernas delning och tillväxt vid glioblastom, den allvarligaste formen av hjärntumör. Behandling med Tumor Treating Fields har visats öka överlevnaden signifikant jämfört med enbart cytostatika, men effekten på blod-hjärnbarriären har inte utforskats tidigare.

Ellaine Salvador och hennes kolleger har i såväl in vitro- som in vivo-modeller kunnat visa att exponering för Tumor Treating Fields påverkar cellernas morfologi, integritet och permeabilitet på ett sätt som gör att läkemedelsmolekyler skulle kunna tränga igenom barriären under en avgränsad tid. 48 timmar efter behandling observerades en återgång till normala förhållanden och efter 96 timmar var blod-hjärnbarriärens funktion helt återställd.

– Samtidigt som blod-hjärnbarriären har en livsviktig funktion är den det största hindret för att leverera potentiellt livräddande läkemedel som kan bekämpa aggressiva tumörer, säger Ellaine Salvador. Våra resultat väcker hopp om att kunna få ännu större terapeutisk nytta av Tumor Treating Fields för den här utsatta patientgruppen.

Resultaten kommer att valideras i kliniska prövningar.

Kort om Tumor Treating Fields vid behandling av glioblastom
I den randomiserade fas III-studien EF-14 studerades 695 patienter med nydiagnostiserat glioblastom som efter operation fick kombinationsbehandling med strålning och cytostatika (temozolomid). Därefter fick patienterna antingen underhållsbehandling med enbart temozolomid eller temozolomid i kombination med Optune.

I långtidsanalysen av EF-14 var medianen för total överlevnad för de patienter som fick tillägg av Optune 20,9 månader jämfört med 16,0 månader för dem som enbart fick temozolomid. Både 2- och 5-årsöverlevnad var signifikant bättre i Optune-gruppen, 42 mot 29 procent respektive 13 procent mot 5 i den grupp som bara behandlades med temozolomid. Resultaten från EF-14 är publicerade i artikeln Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma av Stupp et al. i the Journal of the American Medical Association, JAMA.

Tumor Treating Fields (Optune^®) är godkänt för behandling av vuxna patienter med glioblastom i USA, EU och Japan. I USA och EU är Optune också godkänt för behandling av mesoteliom. Ytterligare Kliniska prövningar utvärderar Tumor Treating Fields vid behandling av andra svårbehandlade cancerformer såsom icke-småcellig lungcancer, bukspottkörtelcancer och ovarialcancer.

Här är 29 forskare som ska besegra cancer – får 117 miljoner av Cancerfonden

Klas Kärre, ordförande Cancerfondens forskningsnämnd foto: Malin Norlén

De kommande 30 åren kommer cancerforskningen göra framsteg som vi inte kan föreställa oss. Det menar ordförande för Cancerfondens forskningsnämnd, Klas Kärre. Nu delar Cancerfonden ut 117.2 miljoner kronor till 29 forskare vars arbete ska bidra till att besegra cancer.

– Vi har all anledning att känna hopp – forskningen om cancer går framåt och vi har idag utvecklat metoder som för bara några år sedan kändes som ren science fiction. Cancerfonden har varit en stor del i den resan och vi fortsätter nu att finansiera den starkaste forskningen med duktiga forskare, där dessa 29 är de senaste i raden, säger Klas Kärre, ordförande för Cancerfondens forskningsnämnd.

Forskarna, som nu får sina forskartjänster finansierade med totalt 117.2 miljoner kronor, är aktiva inom flera olika områden; till exempel Erik Elias vid Göteborgs universitet som studerar så kallade neuroendokrina tumörer, den vanligaste elakartade tumören i tunntarmen, och ska lista ut vad som gör att tumörerna växer och sprider sig. Lotta Hansson vid Karolinska Institutet, som ska studera blodcancerpatienter som varit sjuka i, eller som vaccinerats mot, Covid-19 och som hoppas hitta nya sätt att förebygga svåra infektioner. Och Yumeng Mao vid Uppsala universitet som ska undersöka hur immunterapi, en metod där kroppens eget immunförsvar aktiveras för att attackera cancer, kan fungera mer effektivt och för fler cancerformer än idag.

Storsatsar på strålning
Fem av forskarna är dessutom aktiva inom strålbehandling, en del av en storsatsning från Cancerfonden.

– Trots att strålbehandling är en grundbult i cancerbehandling så har vi för få personer som forskar på det. Med andra ord riskerar svensk strålforskning att halka efter vilket i sin tur kan påverka den behandling som ges till våra patienter. Det här är därför andra året i rad som vi gör en extra satsning på forskare inom strålning, säger Klas Kärre.

Pavitra Kannan, vid Karolinska Institutet, är en av dessa forskare. Hon vill förbättra överlevnaden vid den vanligaste cancerformen i Sverige, prostatacancer, där strålning oftast används som behandlingsmetod. Men metoden fungerar inte hos alla patienter därför att tumörceller kan utveckla resistens mot strålningen.

– Prostatatumörer är som ett ekosystem som består av både behandlingskänsliga och behandlingsresistenta tumörceller. Dessa påverkar varandra och konkurrerar om resurser och kan göra hela tumören mer resistent mot strålbehandling. Vi ska nu studera vad som gör resistenta celler sårbara i ekosystemet så att strålterapin kan få bättre effekt. Jag är otroligt glad över stödet från Cancerfonden, säger Pavitra Kannan.

Forskning som gör skillnad
Sedan 1950-talet har Cancerfonden samlat in och delat ut pengar till den främsta cancerforskningen i Sverige. Då, på 50-talet, överlevde en av tre. Idag överlever två av tre.

– Forskningen gör skillnad och jag är glad att vi nu kan dela ut ytterligare över 100 miljoner kronor till forskartjänster. Om forskningen får fortsätta i samma takt som hittills tror jag att vi kan nå långt, vi kan inte föreställa oss de upptäckter forskningen kommer fortsätta göra inom de närmaste 30 åren, säger Klas Kärre.

Så fördelas de 29 forskartjänsterna

Karolinska Institutet: 15 forskartjänster
Lunds universitet: 8 forskartjänster
Uppsala universitet: 5 forskartjänster
Göteborgs universitet: 1 forskartjänst

Här finns en fullständig lista över samtliga forskare som beviljats medel.

Höga koncentrationsnivåer av TK1 förutspår tidig död i prostatacancer

En expertgranskad artikel om tymidinkinas 1 (TK1) har publicerats i den vetenskapliga tidskriften The Prostate. En screeningsstudie med 30 års uppföljning visar ett samband mellan höga initiala nivåer av TK1 i serum och mortalitet. Prostatacancerspecifik överlevnad var i genomsnitt 9 år kortare för patienter med höga sTK1-nivåer än för patienter med låga nivåer vid screening.

Forskare vid Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhusen analyserade 30 år gamla blodprov från en prostatascreeningstudie som genomfördes på Södersjukhuset 1988. Serumnivåer av TK1 uppmättes med AroCells TK 210 ELISA-test och resultaten jämfördes med långsiktiga patientresultat och överlevnad. Man fann en signifikant korrelation mellan förhöjd TK1 vid screening och tidig död i prostatacancer.

Artikeln Serum thymidine kinase 1 concentration as a predictive biomarker in prostate cancer finns att läsa på: https://doi.org/10.1002/pros.24335

“Resultatet av denna studie i kombination med tidigare publikationer visar att AroCells TK 210 ELISA kan bidra till diagnostik, utvärdering av behandlingseffekt samt ge prognostisk information vid olika cancerformer. Av biologiskt intresse är också att testet även kan ge information förväntad överlevnad oberoende av diagnos. Vårt mål är att etablera TK 210 ELISA i en klinisk praxis och göra TK1 till en standardmetod inom individanpassad cancerbehandling”, säger Anders Hultman, VD för AroCell.

Dessa resultat överensstämmer bra med tidigare gjorda studier med kortare uppföljningar. I en annan svensk studie användes sTK1 och en panel av andra biomarkörer på en grupp män med nyligen diagnostiserad prostatacancer. Med TK1 kunde mortalitet i prostatacancer på kort sikt förutsägas med större precision än med till exempel PSA-markören. I en finsk prostatacancerstudie hade patienter med metastaser ett statistiskt signifikant högre TK1-värde, vilket bekräftar att TK1 är en användbar prediktor för såväl cancerspecifik som generell överlevnad.

Mekanism som kan hindra tillväxt av bröstcancer identifierad

Forskare har identifierat ett protein som skyddar mot tillväxt av bröstcancertumörer. Upptäckten kan bidra till bättre behandling för bröstcancerformer som idag har sämre prognos.

I nuläget finns färre behandlingsalternativ för så kallad ER-negativ bröstcancer, som innebär att östrogenreceptorer (ER) saknas och sjukdomen svarar då inte på hormonbehandling.Särskilt svårbehandlad är så kallad trippelnegativ bröstcancer. Då saknas inte bara ER utan även receptorer för hormonet progesteron och HER2.

– Det finns ett stort behov av att identifiera nya molekylära mekanismer som reglerar tillväxten av ER-negativ bröstcancer, eftersom dessa mekanismer kan utgöra nya terapeutiska mål, säger professor Per Uhlén vid Karolinska institutet.

Protein reglerar signal

Han har lett en studie som identifierat en ny skyddsmekanism vid ER-negativ bröstcancer. Resultaten visar att det vanligt förekommande proteinet GIT1 reglerar så kallad Notch-signalering i bröstcancerceller, som i sin tur påverkar initiering och tillväxt av brösttumörer.Undersökning av tumörceller från bröstcancerpatienter visade att höga nivåer av proteinet GIT1 hämmade Notch-signalering och skyddade mot tumörtillväxt. Låga nivåer av GIT1 ökade däremot tumörtillväxten.Studien visade att ER-negativa brösttumörer från patienter hade lägre nivåer av GIT1 jämfört med ER-positiva brösttumörer. Resultaten visade också att höga nivåer av GIT1 i ER-negativa brösttumörer kunde kopplas till bättre prognos hos patienterna.

Kopplas till prognos

Notch-signalering är en evolutionärt bevarad mekanism som har visat sig reglera beslut om cellens öde i de flesta organ i kroppen och i olika steg under cellens utveckling.Överaktiv Notch-signalering hos bröstcancerpatienter har tidigare kopplats till sämre prognos.– Våra resultat ger viktig information om en mekanism som styr initiering och tillväxt av brösttumörer. Vi hoppas att dessa resultat kommer att bidra till utvecklingen av nya terapier för patienter med svårbehandlad bröstcancer, säger Per Uhlén.

Vetenskaplig artikel:

GIT1 protects against breast cancer growth through negative regulation of Notch[/language], Nature Communications.

Borttagande av primärtumör vid spridd neuroendokrin bukspottkörtelcancer kan ge längre överlevnad

Att operera bort primärtumören förlänger överlevnaden för patienter med spridd neuroendokrin bukspottkörteltumör. Det visar en multicenterstudie från Akademiska sjukhuset som är den största i sitt slag på området och med relativt lång uppföljning.

– Resultaten visar att en mer aggressiv kirurgisk behandling, där primärtumören tas bort trots spridning till andra organ, förlänger överlevnaden för patienter med neuroendokrina bukspottkörteltumörer, grad 1–2, jämfört med att inte operera, säger Josefine Kjaer, specialistläkare i kirurgi på Akademiska sjukhuset och doktorand vid Uppsala universitet.

Vid Akademiska sjukhuset är neuroendokrina tumörer ett av fem centers of excellence jämte neurotrauma, inflammationer, typ 1-diabetes och aorta. Av de cirka 1 000 patienter som behandlas årligen för neuroendokrina tumörer här är 300 nya patienter. Cirka 60 av dessa genomgår kirurgisk behandling. Sjukhuset tilldelades nyligen ett av fyra tillstånd inom ramen för nationell högspecialiserad vård avseende neuroendokrina buktumörer.

Tumörer som utgår från de hormonproducerande cellerna i bukspottkörteln, även kallad Pan-NET, är en ovanlig form av tumör. I Sverige diagnostiseras cirka 40 patienter per år med sjukdomen. Behandlingen består oftast av en kombination av kirurgi eller annan lokal behandling av tumörerna samt hormonell behandling och cytostatika.

Den aktuella studien genomfördes tillsammans med forskare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Brigham and Women´s Hospital/Dana- Farber Cancer Institute i Boston, USA.

Till studien screenades initialt 733 patienter med spridd neuroendokrin bukspottkörteltumör, vårdade under åren 2000–2019. Forskarna exkluderade patienter som redan fått tumören bortopererad innan metastaser upptäckts, de vars tumörer inte bedömdes kunna opereras bort, patienter som bedömdes för sjuka för att opereras samt patienter med genetiska syndrom. I analysen ingick totalt 194 patienter. Forskarna jämförde överlevnaden mellan dem som opererat bort primärtumören med dem som hade den kvar. Man gjorde även en analys, en så kallad Propensity Score matchning, som gör att man väljer ut patienter som liknar varandra, bland annat i annan sjuklighet och tumörbörda, för att minimera inverkan av dessa faktorer på resultaten.

– Detta är den största studien hittills som undersöker primärtumörskirurgi hos patienter med spridd neuroendokrin bukspottkörteltumör med relativt lång uppföljningstid och där hänsyn tagits till andra sjukdomstillstånd och andra faktorer som kan påverka utgången, förklarar Josefine Kjaer.

– Studien ger oss vetenskapligt stöd för vilka patienter som gynnas av en operation vilket gör att vi kan fatta bättre beslut i det kliniska arbetet, avrundar hon.

FAKTA: Neuroendokrina tumörer, NET

Finns i flera olika organ och utspringer från hormonproducerande celler.
Är vanligast i mag-tarmkanalen och lungorna, men kan uppstå i andra organ såsom magsäcken, ändtarmen eller bukspottkörteln. Tumörerna sprider sig ofta till lymfkörtlar och lever.
De flesta som drabbas är över 60 år och något fler är kvinnor. Exakt vad som orsakar NET är ännu oklart, men ärftliga syndrom orsakar en del av tumörerna, framförallt de som utgår från bukspottkörteln.
Många patienter opereras, oavsett om tumörerna har hunnit sprida sig eller inte då det är vanligt med symtom pga överproduktion av hormoner.
Nästan alla patienter med neuroendokrina tumörer som ger hormonella symtom får behandling med en form av läkemedel, så kallade somatostatinanaloger, för att bromsa tumörtillväxten.
När tumören metastaserat/spridits till levern finns ett flertal olika behandlingar, inkluderande lokal behandling i form av kirurgi och värmeablation, hämning av blodkärlsförsörjning till tumörerna och så kallad målsökande strålbehandling och systemisk behandling i form av hormonell behandling och cellgifter.

För mer information/intervju, kontakta:

Josefine Kjaer, specialistläkare i kirurgi och forskare, Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet, tel: 018-611 70 24, e-post: [email protected]

Peter Stålberg, professor och överläkare, Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet, e-post: [email protected]