Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom
Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom
Ny forskning visar att cancercellers kommunikation med andra celltyper i den om kring liggande vävnaden, såsom bindvävs-, blodkärls- och immunceller, påverkar tumörers möjligheter att bildas, sprida sig och motstå behandling. Här beskriver professor Kristian Pietras och forskaren Sophie Lehn vid Lunds universitet fyndet av en tillväxtfaktor – PDGF-CC – som förmedlar information mellan tumörceller och bindvävsceller främst i basala brösttumörer. Den nya kunskapen öppnar upp för utveckling av nya läkemedel som manipulerar bindvävscellerna i tumören, vilket resulterar i att de mest svårbehandlade tumörformerna svarar på konventionell hormonterapi.
Bröstcancer är en heterogen sjukdom som består av flera olika subtyper med vitt skilda prognoser och behandlingsalternativ. Molekylärt kan bröstcancer delas in i främst fyra subtyper: Luminal A, Luminal B, HER2-positiv eller basal subtyp. Majoriteten av alla bröstcancerpatienter diagnostiseras med en av de två hormonberoende subtyperna, Luminal A eller B. På molekylär nivå kännetecknas dessa subtyper primärt av hög aktivitet i de genprogram som aktiveras av de intracellulära hormonreceptorerna för östrogen (ER) och progesteron (PR), samt av transkriptionsfaktorn FOXA1. Den senare är viktig för åtkomsten till det DNA som transkriberas i den hormonberoende subtypen, vilket är en förutsättning för att den luminala identiteten ska bibehållas. Flertalet av de patienter som diagnostiseras med en luminal tumör kan idag behandlas framgångsrikt med hormonella terapier riktade direkt eller indirekt mot östrogenreceptorn (ER). Likaså finns det för patientgruppen med tumörer som överuttrycker HER2-receptorn effektiv behandling tillgänglig i form av terapier riktade specifikt mot HER2-receptorn. Men för patientgruppen som diagnostiseras med en tumör av den basala subtypen, i vilken så kallad trippelnegativ bröstcancer ingår (varken ER, PR eller HER2 uttrycks), finns få behandlingsalternativ förutom kirurgi, strålning och cytostatika att tillgå. Som namnet antyder är det helt andra genprogram som är aktiva i den basala subtypen, och hormonterapi rekommenderas inte till denna patientgrupp.
Exakt hur de olika subtyperna av bröstcancer uppstår är inte klarlagt. Subtyperna är namngivna efter vilken slags celltyp i bröstkörteln som de efterliknar. Den allmänna uppfattningen har länge varit att luminal bröstcancer uppstår i luminala progenitorceller, och motsvarande att basal bröstcancer härstammar från basala eller myoepiteliala progenitorceller. Detta antagande har dock nyligen motbevisats i flertalet studier som istället indikerar att både luminal och basal bröstcancer har sitt ursprung i luminala progenitorceller. Studier av bröstkörteln hos möss har visat att mutationer av onkgener och tumörsuppressorgener i luminala progenitorceller ger upphov till både basal respektive luminal bröstcancer (Koren et al., 2015; Lim et al., 2009; Molyneux et al., 2010; Van Keymeulen et al., 2015).
Vår senaste studie tyder på att bröstcancerstromat, som utgörs av tumörens stödvävnad samt övriga celltyper i tumören förutom själva cancercellerna, kan vara ytterligare en bidragande faktor till att vissa brösttumörer utvecklas till en hormonberoende luminal subtyp medan andra blir hormonoberoende och basala.
I bröstcancerstromat finns bindvävsceller, även kallade fibroblaster, som aktiveras i takt med att cancercellerna blir mer aggressiva. Dessa tumör-aktiverade fibroblaster, även kallade cancer-associerade fibroblaster, utsöndrar många olika signalmolekyler i tumörens mikromiljö. Vilka molekyler som utsöndras beror på vilken av fibroblastens receptorer som aktiverats. Signalerna som härrör från den aktiverade cancer-associerade fibroblasten har i sin tur stor påverkan på vilka genprogram som sätts på eller stängs av i bröstcancercellen, vilket i förlängningen kan påverka cancerns egenskaper, såsom spridning och svar på behandling.
