Resultat från Fas 3-studien CROWN med Lorviqua vid tidigare obehandlad ALK-positiv lungcancer publicerade

Resultat från Fas 3-studien CROWN med Pfizers LORVIQUA (lorlatinib) vid tidigare obehandlad ALK-positiv lungcancer publicerade i New England Journal of Medicine

Behandling med LORVIQUA gav 72% minskad risk för progression eller död.

Datan visade också att det sekundära effektmåttet – intrakraniellt tumörrespons, förbättrades väsentligt med LORVIQUA.

Resultat från Fas 3-studien CROWN med LORVIQUA (lorlatinib) jämfört med XALKORI (crizotinib) hos personer med tidigare obehandlad anaplastisk lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) har publicerats i New England Journal of Medicine. Vid en planerad interimsanalys resulterade behandling med LORVIQUA i en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring av progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS), jämfört med XALKORI (HR 0,28: 95% CI, 0,19 till 0,41; p<0,001), enligt blindad oberoende granskning (blinded independent central review, BICR). Denna förlängning av det primära effektmåttet PFS under behandlingen med LORVIQUA motsvarande 72% minskning av risken för progression eller död. Studien fortsätter följa det sekundära effektmåttet – patientöverlevnad (overall survival (OS)), som inte var moget för analys vid denna tidpunkt.

 – Under nästan ett decennium har Pfizer varit engagerade i att transformera behandlingen av icke-småcellig lungcancer genom utveckling av läkemedel som LORVIQUA, en tredje generationens ALK-hämmare speciellt designad för att hämma de tumörmutationerna som driver resistens mot befintliga ALK-hämmare och för att behandla metastaser i hjärnan, säger Sandra T. Asanin, senior medicinsk rådgivare inom lungcancer på Pfizer i Sverige. De förbättrade data för progressionsfri överlevnad och de djupa intrakraniella svar som sågs i CROWN-studien belyser den potentiella rollen för LORVIQUA att förbättra behandlingsresultaten för personer med tidigare obehandlad ALK-positiv avancerad NSCLC.

 Det sekundära effektmåttet – objektiv tumörrespons (ORR) var 76% (95% CI, 68 till 83) med LORVIQUA och 58% (95% CI, 49 till 66) med XALKORI. Dessutom visade LORVIQUA ökad intrakraniell aktivitet jämfört med XALKORI. I LORVIQUA-gruppen var 96% (95% CI, 91 till 98) av personerna utan tumörprogression i centrala nervsystemet (CNS) vid 12 månader, jämfört med 60% (95% CI, 49 till 69) i XALKORI-gruppen (HR 0,07: 95% CI, 0,03 till 0,17). Hos personer med mätbara hjärnmetastaser (n=30) var intrakraniell ORR 82% (95% CI, 57 till 96, n=14) med LORVIQUA och 23% (95% CI, 5 till 54), n=3) med XALKORI. Intrakraniell komplett tumörrespons var 71% respektive 8%.

 – Lorlatinib utgör nu ytterligare en i raden av högpotenta ALK-hämmare som kommer att bidra till än bättre behandlingsresultat för denna undergrupp av lungcancerpatienter. Den aktuella utvärderingen är för tidig för att fastställa magnituden av progressionsfri överlevnad som utgör studiens primära endpoint men resultaten tyder på en effekt som motsvarar dagens förväntningar gällande verkningsgraden av en förstalinjens ALK TKI. Studien visar dessutom positiva resultat när det gäller effektiviteten att såväl förebygga som att behandla uppkomna hjärnmetastaser. Med ett flertal behandlingsalternativ vid ALK-positiv lungcancer blir den stora framtida utmaningen för oss att lära mer om i vilken ordning dessa läkemedel ska ges för att ge så maximal total effekt för patienten som möjligt, säger Anders Vikström, överläkare vid lungkliniken på Universitetssjukhuset i Linköping.

Biverkningar som inträffade hos >20% av patienterna med LORVIQUA i denna studie var: hyperkolesterolemi (70%), hypertriglyceridemi (64%), ödem (55%), viktökning (38%), perifer neuropati (34%), kognitiva effekter (21%) och diarré (21%). Biverkningar av grad 3 eller 4 inträffade hos 72% av de personer som behandlades med LORVIQUA och 56% av personer som behandlades med XALKORI. De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 för LORVIQUA var hypertriglyceridemi (20 %), ökad vikt (17 %), hyperkolesterolemi (16 %) och hypertoni (10 %). Biverkningar som ledde till permanent behandlingsavbrott inträffade hos 7% av de personer som behandlades med LORVIQUA och 9% av de personer som behandlades med XALKORI.

CROWN (NCT03052608) är en global, öppen, randomiserad fas 3-studie med två parallella armar där 296 personer med tidigare obehandlad ALK-positiv avancerad NSCLC randomiserades 1:1 till att få LORVIQUA som monoterapi (n=149) eller XALKORI som monoterapi (n=147). Det primära effektmåttet för CROWN-studien var PFS baserat på blindad oberoende granskning. Sekundära effektmått är PFS baserat på prövarens bedömning, OS, ORR, intrakraniell tumörrespons (IC-ORR), samt säkerhet.

2018 godkändes LORBRENA (lorlatinib) av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och 2019 godkändes LORVIQUA (lorlatinib) inom EU för behandling av vuxna patienter med ALK-positiv avancerad NSCLC vars sjukdom har progredierat efter alektinib eller ceritinib som första behandling med ALK-tyrosinkinashämmare (TKI), eller crizotinib och minst en annan ALK TKI. Denna indikation är godkänd enligt ”accelerated approval” baserat på frekvensen av tumörrespons och responsens varaktighet.  CROWN-prövningen, som har lyckats demonstrera effektivitet av LORVIQUA även i första linjen, är den bekräftande prövningen inför ett fullt godkännande. Baserat på de positiva resultaten från CROWN-studien kommer data att granskas enligt FDA:s pilotprogram Real Time Oncology Review och delas med andra hälsomyndigheter för att söka godkännande för en indikation som även omfattar tidigare obehandlad ALK-positiv avancerad NSCLC.

Lungcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterad död runt om i världen.¹ NSCLC står för cirka 80–85 % av lungcancerfallen.² ALK-positiva tumörformen förekommer i cirka 3–5 % av NSCLC-fallen.³ Under 2020 förväntas uppskattningsvis 13 000 nya fall av ALK-positiv NSCLC bli diagnosticerade i G7-länderna.⁴

Om LORVIQUA (lorlatinib)

LORVIQUA är en tyrosinkinashämmare (TKI) som i prekliniska lungcancermodeller med kromosomförändringar av ALK visat mycket hög antitumöraktivitet. LORVIQUA har utvecklats specifikt för att hämma tumörmutationer som driver resistens mot andra ALK-hämmare och för att tränga igenom blod-hjärnbarriären för att bekämpa metastaser i hjärnan. LORVIQUA är godkänt för behandling av patienter med ALK-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) var sjukdom progredierat trots behandling med alektinib eller ceritinib som den första ALK-hämmaren eller crizotinib och minst en annan ALK-hämmare.

 Om ALK-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Omkring 5% av de som drabbas av lungcancer har en så kallad ALK-positiv icke småcellig lungcancer (ALK–positiv NSCLC). Denna ovanliga sjukdom orsakas av en förändring i genen för ALK-receptorn som leder till dess felaktiga funktion, och drabbar oftast yngre personer samt personer som aldrig rökt. ALK–positiv NSCLC behandlas idag med målinriktade läkemedel som hämmar ALK (ALK TKI). Dessa har en mycket god men övergående effekt då tumören efter att tag utvecklar resistens mot den målriktade behandlingen och kan sprida sig vidare i kroppen, inklusive till hjärnan.

¹World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2018: Lung fact sheet. http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed December 2020.

²American Cancer Society. What is lung cancer? https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Accessed December 2020.

³Garber K. ALK, lung cancer, and personalized therapy: portent of the future? J Natl Cancer Inst. 2010.

⁴Decision Resource Group, Kantar Health.