BCL-2-hämning – allt viktigare behandling för lymfom, leukemi och plasmacellssjukdomar
BCL-2 är ett av flera mitokondrieproteiner som förhindrar programmerad celldöd (apoptos). Hämning av BCL-2 leder till celldöd genom att apoptosen stimuleras. Ett flertal målriktade behandlingar, mot till exempel specifika tyrosinkinaser eller ytantigen, har enstaka sjukdomar eller sjukdomsgrupper som användningsområde. BCL-2 är däremot uppreglerat vid en mängd olika maligniteter och BCL-2-hämning har därför potential att användas vid ett flertal onkologiska och hematologiska sjukdomar.
På den årliga stora hematologiska kongressen, American Society of Hematology (ASH) i december 2020 fick BCL-2-hämning stor uppmärksamhet genom att detta var ämnet för den prestigefyllda ”Ham-Wasserman lecture” presenterat av dr Andrew Roberts från Australien. Venetoklax (Venclyxto), ett så kallat BH3-mimetikum som selektivt binder till BCL-2 och hämmar dess funktion, är för närvarande den enda BCL- 2-hämmaren som är godkänd för kliniskt bruk.
BCL2-HÄMNING VID KLL – EN ETABLERAD BEHANDLING
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är den diagnos där BCL-2-hämning har visat störst effekt och där utvecklingen kommit längst, både med användning av venetoklax i monoterapi och som kombinationsbehandling. De första studierna publicerades 2015 och förde till godkännande 2016. Man kunde tidigt visa effekt av behandlingen med hög andel kompletta remissioner och uppnådd MRD-negativitet. Detta även hos patienter med p53-skada ledande till defekt apoptos, en grupp med dålig effekt av kemoimmunoterapi1. Det har sedan publicerats två stora randomiserade fas 3-studier med venetoclax; MURANO vid refraktär/relapserad (R/R) KLL och CLL14 vid tidigare obehandlad KLL, vilka bägge nyligen har uppdaterats.
MURANO-studien publicerad 2018 randomiserade patienter med R/R KLL mellan sex kurer bendamustin+rituximab (BR) och venetoklax+rituximab där rituximab gavs en gång/månad under sex månader och venetoklax under 24 månader2. Att notera är att 27 procent av patienterna hade påvisbar del(17p) och/eller TP53-mutation, vilket som nämnts är förenat med undermålig effekt av kemoimmunoterapi inklusive BR. I en nyligen publicerad fyra års-uppföljning av MURANOstudien beskrevs en progressionsfri överlevnad (PFS) respektive total överlevnad (OS) på 57 procent och 85 procent för de som fick venetoklax +rituximab jämfört med fem procent och 67 procent för armen med BR. Notabelt i
denna uppdatering var också att, av de tio patienter som efter venetoclax +rituximab erhållit ny behandling med BTK-hämmaren ibrutinib, svarade alla på denna behandling.
Den tyska CLL-14 studien, publicerad 2019 med uppföljande data 2020, studerade tidigare obehandlade KLLpatienter med betydande komorbiditet och/eller nedsatt njurfunktion3, 4. Venetoklax tillsammans med CD20-antikroppen
obinutuzumab (VG) jämfördes med klorambucil+obinutuzumab (ChG). Behandlingstiden var tolv månader (sex månader obinutuzumab). Uppföljning efter 40 månader visade en mycket stor skillnad i PFS där drygt 80 procent fortfarande var fria från återfall i VG-armen jämfört med cirka 30 procent i ChG-armen.
