Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Charles Sawyers ger råd till unga forskare: VÄLJ VIKTIGA FRÅGOR ATT ARBETA MED!

Charles Sawyers ger råd till unga forskare: VÄLJ VIKTIGA FRÅGOR ATT ARBETA MED!
– Välj angelägna forskningsfrågor som du känner passion för. Du ska kunna berätta för din mamma vad du forskar om och hon ska förstå vad du gör och tycka det är ett viktigt arbete. Det rådet ger den framstående cancerforskaren Charles Sawyers till unga forskare i början av karriären. Sitt eget forskarliv har han vigt åt grundforskning som räddar livet på cancerpatienter.

Professor Charles L. Sawyers, Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, är världskänd för sitt arbete med att ta nyfikenhetsdriven grundforskning hela vägen fram till utveckling av nya effektiva cancerläkemedel. Han spelade en nyckelroll i arbetet med tyrosinkinashämmaren imatinib (Glivec), som vid millenniets början kraftfullt förbättrade behandlingsmöjligheterna vid blodcancern kronisk myeloisk leukemi. Och när akilleshälen för detta och andra moderna målstyrda cancerläkemedel – resistensutvecklingen
– blev tydlig, inriktade han sig på att förstå de molekylära mekanismerna bakom. Vid två tillfällen har Charles Sawyers grundforskning om resistensmekanismer sedan resulterat i nya betydelsefulla läkemedel. Den första gången handlade det om kronisk myeloisk leukemi och läkemedlet dasatinib (Sprycel). Den andra gången gav sig forskarteamet i kast med prostatacancer och närmare bestämt med resistensproblematiken vid standardbehandlingen med antiandrogener. Resultatet blev läkemedlet enzalutamid (Xtandi) som påtagligt har förbättrat prognosen för många män med prostatacancer.

BÄTTRE HA RÄTT ÄN VARA FÖRST
En kulen eftermiddag i november ställer Charles Sawyers vänligt upp på en intervju, trots att han måste vara rejält trött efter att ha flugit till Stockholm under natten och medverkat i ett symposium för unga forskare hela dagen. Han är inbjuden av Apotekarsocieteten som utnämnt honom till 2017 års mottagare av det prestigefyllda Scheelepriset. Vi är i Apotekarsocietetens snart hundraåriga hus på Norrmalm i Stockholm. Från oljemålningarna och porträttbysten på de mörkpanelade väggarna i det lilla mötesrummet blickar framstående vetenskapsmän från svunna epoker allvarligt ned på oss. Charles Sawyers kommenterar dem inte, men talar desto mer engagerat om det 20-tal unga forskare som han träffat under dagen. Under Apotekarsocietetens Young Scientist Day får inbjudna unga lovande forskare från främst olika svenska universitet möta seniora forskare. De yngre får bland annat berätta om sin forskning i korta posterpresentationer med efterföljande diskussion. Dagen erbjuder också rikliga möjligheter till nätverkande och mer informella diskussioner.

– Det har varit härligt att möta de unga forskarna under så perfekt avspända former. Jag tycker mycket om att interagera med studenter och yngre kollegor och ser det som en viktig del av mitt jobb, säger Charles Sawyers. Hans eget föredrag under dagens program hade rubriken ”How to succeed
in science?” och jag frågar nyfiket vilka råd han tycker är viktigast att ge personer som är i början av sin forskarbana. Hans första svar kommer snabbt: den som vill bli framgångsrik bör välja sina forskningsfrågor noga.

– Det bör vara viktiga frågor som du känner dig stolt över att arbeta med! Den som är osäker kan fundera över vad mamma skulle anse om valet, tillägger han halvt på skämt och halvt på allvar. Ett annat råd är att inte låta karriärhetsen och jakten på anslag fördunkla omdömet. Fast Charles Sawyers uttrycker det inte riktigt så. Han säger att man ska vara noggrann och ärlig med sina data.

– Det är bättre att ha rätt än att komma först! Han rekommenderar också öppenhet mot forskarkollegor och att våga diskutera det egna arbetet med andra redan på ett tidigt stadium i forskningen. Han framhåller att särskilt tidigt i karriären så gör en del tvärtom. De undviker att tala om sitt pågående arbete med andra av rädsla för att ”get scooped”, det vill säga att någon ska stjäla deras idéer och komma före med att publicera resultat.

Läs hela artikeln som PDF

Lungcancermötet i Tokyo visar på en molekylärbiologisk revolution

Lungcancermötet i Tokyo visar på en molekylärbiologisk revolution
Den molekylärbiologiska revolutionen för patienter med lungcancer fortsätter. De små men värdefulla steg som tas varje år börjar nu att få efterverkningar i den vardagliga behandlingen av dessa patienter. Det är mycket uppmuntrande, skriver ST-läkaren Georg Holgersson och hans medarbetare vid Gävle sjukhus.

Behandlingen av patienter med icke-småcellig lungcancer har under de senaste åren genomgått revolutionerande förändringar. Behandling för dessa patienter inkluderar nu både genetiska analyser och ”targeted therapies” likväl som underhållsbehandling efter första linjens cytostatikabehandling för patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer. Immunmodulerande behandling har i studie efter studie visat på förlängd överlevnad och har etablerat sig som en av behandlingsmodaliteterna vid icke-småcellig lungcancer och data från second line-studier med nivolumab har nu påvisat en treårsöverlevnad på 16 procent vilket är ett stort steg framåt för denna drabbade patientgrupp.Behandling med immunmodulerande terapi kräver analyser av tumöruttrycket av PD-L1 innan behandling med någon av de dominerande preparaten Opdivo (nivolumab) alternativt Keytruda (pertruzumab) kan introduceras. Det föreligger dock frågetecken gällande vilka antikroppar som ska användas samt om det går att standardisera uttrycket. Med syfte att undersöka detta har ett flertal forskare gått samman och bildat blueprint phase II consortium där det även finns svenskt deltagande via Johan Botling i Uppsala.

I detta samarbetsprojekt eftergranskar man uttrycket av PD-L1 baserat på tillgängliga kliniska studier. Vid konferensen i Tokyo redovisades resultatet från detta projekt och man fann en relativt god överensstämmelse med tumöruttrycket av PD-L1 och de olika immunhistokemiska markörerna. Däremot förefaller cytologiska preparat mer osäkert och där skiljde sig de olika granskarna åt gällande kvantifiering av uttrycket (PL 03.03 – Blueprint 2: PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life, Clinical Samples.) (ID 7836)). Standardbehandling vid lokalt avancerad icke-operabel NSCLC hos patienter med gott performance status är radiokemoterapi. PACIFIC-studien är en randomiserad dubbelblind fas III-studie som jämför PD-L1-hämmaren durvalumab med placebo som konsolideringsbehandling efter behandling av stadium III NSCLC med platinum-baserad radiokemoterapi, utan tecken till progress efter genomgången behandling. I den initiala studien som presenterades i New England Journal of Medicine 2017 inkluderades 713 patienter och randomiserades i 2:1 förhållande (det vill säga 473 erhöll aktiv behandling och 236 placebo). Behandlingen bestod av Durvalumab 10 mg/kg varannan vecka under 1 år alternativt placebo enligt studieprotokoll.
Studien har visat att patienter som har fått durvalumab har haft en median-PFS på 16,8 månader (95 % CI, 13,0 – 18,1) att jämföra med 5,6 månader (95 % CI 4,6 – 7,8) för placebo (p<0,001). Biverkningarna har varit på ungefär samma nivå med grad 3-4 adverse events hos 29,9 % i durvalumab- armen och 26,1 % i placebo-armen.

Läs hela artikeln som PDF

ESMO 2017 – Intressant ny kunskap om vad som kan bli framtidens standard i bröstcancervården

ESMO 2017
Intressant ny kunskap om vad som kan bli framtidens standard i bröstcancervården
Årets ESMO-möte hölls i Madrid i september i härligt väder och lagom värme. Madrid har mycket att erbjuda både för den nöjeslystne och för den kulturhungrige i den mån man får någon tid över under en späckad konferens, konstaterar överläkare Elisabet Lidbrink som här refererar senaste nytt från flera intressanta symposier om bröstcancer.

Ett stort plus i Madrid är den utmärkta tunnelbanan som med all sina linjer tar en snabbt till olika intressanta och vackra platser – även till konferensanläggningen. Lunchmaten i konferenscentret var dock inget att jubla över – lång kö och dyr och dålig mat.

EARLY BREAST CANCER-SYMPOSIUM
I symposiet om ”Early breast cancer” fanns mycket av intresse. Resultat av den neoadjuvanta studien UNICANCER NEOPAL presenterades av Paul H Cottu, Institute Curie, Paris. Kombinationen letrozole och palbociclib jämfördes mot EC gånger tre följt av docetaxel gånger tre vid neoadjuvant behandling av luminal A N+ och luminal B bröstcancer. Studiemedicineringen med palbociclib och letrozole (P+L) var mer tolerabel än kemoterapin (EC+Doc). Två av 53 med P+L avbröt behandlingen på grund av toxicitet, motsvarande siffra för de med kemoterapi var sju av 53. Primary endpoint var RCB 0-1 (residual cancer burden). Resultatet visade på nästan likvärd men dock ej särskilt bra effekt av bägge regimerna. Komplett remission RCB 0 sågs bara hos 3,8 procent i L+P och 5,9 procent i kemoarmen. Motsvarande siffror för RBC 1 var 3,85 och 9,8 procent. Ki 67 uppvisade snabbt fall i bägge armarna. Klinisk respons för L+P var högt och likvärdigt med kemoarmen och frekvensen bröstkonserverande kirurgi var lika i bägge armarna. Hope S. Rope, San Francisco Comprehensive Cancer Center, redogjorde för den neoadjuvanta fas II-studien LORELEI där jämförelse mellan letrozol och kombinationen letrozol plus taselisib (P13-k-hämmare) utfördes. När ORR utvärderades med magnetkamera fann man en signifikant bättre ORR för kombinationsarmen. Bäst var effekten hos de med PIK3CA MUT. Toxiciteten var låg i bägge armarna. Om taseselib skall få en plats i standardbehandling får kommande studier visa. Biomarkörstudier pågår i studien, ännu ej besvarade.

Den adjuvanta fas III-studien där fulvestrant adderades till anastrozol (GEICAM 2006–10) presenterades. Otillräcklig suppression av österogenreceptorn (ER) kan vara orsak till resistens mot anastrozole och tillägget av fulvestrant som leder till komplett inhibition av ER förväntas förstärka effekten av anastrozol. Primary endpoint var sjukdomsfri överlevnad hos de som fick enbart anastrozol i fem år och de som fick anastrozol i fem år och tillägg av fulvestrant i tre år. 872 patienter ingår. Studien fick stängas i förväg 2010 på grund av avsaknad av sponsorfinansiering! Resultaten visade inte på någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad men om resultatet hade blivit annorlunda om man hade fullföljt studien och inkluderat de planerade 2 852 patienterna får vara osagt! Tråkigt när en viktig studie inte kan genomföras på grund av pengabrist!

Miguel Martin från Universidad Complutence Madrid uppdaterade oss om fas III-studien ExteNET. Bakgrunden till studien är önskan att förbättra prognosen för her2-positiv bröstcancer då 15–24 procent av patienterna som trots att de fått adjuvant trastuzumab recidiverar efter 8–11 år. I studien undersöks vad tillägget av neratinib åstadkommer för denna patientgrupp. Det är en placebokontrollerad studie där hälften av patienterna fick neratinib i ett år efter avslutad trastuzumabbehandling och hälften fick placebo. Tillägget av neratinib förbättrade signifikant sjukdomsfri överlevnad efter fem år till 90,2 procent jämfört med 87,7 procent HR=0,73 (0,57–0,92) p= 0,008. Effekten var starkast hos patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer där man såg en absolut vinst på 4,4 procent (HR=0,60 P=0,002) Tyvärr kan neratinib ge svår diarré så patienterna måste noggrant övervakas och behandlas för denna komplikation. Förhoppning om att MINDACT (EORTC 10041/BIG 3-04)-studien ska hjälpa oss att bättre sortera ut de kvinnor med små körtelnegativa tumörer som verkligen har nytta av kemoterapi i samband med bröstcancer är stor. Studien har pågått länge och nu delgavs vi en del av resultaten presenterade av Konstantinis Tryfonidis från Bryssel. Gränsdragning för att ge kemoterapi till en körtelnegativ bröstcancer ligger vanligen vid 1 cm, det vill säga är tumören mindre så erbjuds inte kemoterapi. I och med den utbredda mammografiscreeningen i västvärlden diagnostiseras många små tumörer utan körtelmetastaser. I MINDACT-studien ingår 6 693 kvinnor med bröstcancer där Mammaprint med 70 gensignaturer utförts. Man har sedan jämfört Mammaprintlåg/ hög risk med sedvanlig immunohistokemisk riskbedömning. 2 745 av tumörerna bedömdes som lågrisk och 1 806 som högrisk med båda metoderna. Diskrepans där immunohistokemin sagt låg risk och mammaprint hög risk sågs i 592 tumörer och i 1 550 fall visade immunohistokemin hög risk och mammaprint låg risk. Resultaten av studien kan vara vägledande i viss mån. För de med låg risk enligt båda metoderna är risken för återfall oerhört liten och de behöver ingen kemoterapi. För gruppen immunohistokemisk låg och genetisk hög risk blev resultatet så här långt att de tycks ha nytta av kemoterapi (bättre DFS och bättre OS) oavsett om tumören var ER-positiv eller ej. Förhoppningsvis erhåller man säkrare resultat med längre uppföljning av OS.

Läs hela artikeln som PDF

CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer

CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer
CDK4/6-hämmare är en ny typ av målinriktade, selektiva läkemedel som visat sig effektiva mot flera cancerformer, bland annat hormonreceptorpositiv bröstcancer. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har nyligen godkänt två sådana CDK4/6-hämmare, palbociklib och ribociklib, och i USA har även abemaciklib godkänts.

– Flera studier visar entydigt att CDK4/6- hämmare som tillägg till endokrin behandling förlänger tiden till sjukdomsprogress för kvinnor med lokalt avancerad och metastaserad hormonreceptor positiv bröstcancer, säger Niklas Loman, överläkare vid onkologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus i Lund. Men vi vet ännu inte vilka subgrupper av patienter som kommer att ha störst nytta av denna behandling.

På senare år har det utvecklats en rad nya målinriktade läkemedel som specifikt hämmar vissa ”överaktiverade” signalvägar som har stor betydelse för att orsaka och/eller driva på sjukdomsprocessen vid olika cancerformer. Sedan de stora genombrotten med exempelvis HER2-blockeraren trastuzumab mot HER2-positiv bröstcancer, tyrosinkinashämmaren imatinib mot kronisk myeloisk leukemi och CD20-antikroppen rituximab mot lymfom har utvecklingen gått i allt snabbare takt. Några exempel på nyare selektiva onkologiska läkemedel är BTK-hämmare och PI3K-hämmare mot lymfom, mTOR-hämmare mot bröstcancer, anti-CD19-terapi medCAR-T-celler och monoklonala antikroppar mot en rad hematologiska maligniteter, JAK-hämmare mot myelofibros samt immunologisk checkpointblockad med PD-1-receptorhämmare mot bland annat metastaserande lungcancer och malignt melanom. I vissa fall har sådan målinriktad terapi, som CAR-T-celler mot refraktär/recidiverande Bcells akut lymfatisk leukemi hos unga personer, visat sig vara direkt livräddande och helt kunnat bota patienter med tidigare mycket dålig prognos. Som regel har dock de nya selektiva cancerläkemedel som specifikt hämmar olika signalvägar använts som tilläggsbehandling i kombination med mer traditionell terapi. Även om de inte kan bota respektive sjukdom har de visat sig ha bromsande effekt och kan framförallt förlänga tiden till dess att sjukdomen försämras, det vill säga förbättra den progressionsfria överlevnaden, PFS (progression free survival). En stor fördel är att dessa läkemedel oftast kan tas peroralt, och de brukar dessutom ha förhållandevis få allvarliga biverkningar.

NYTT GENOMBROTT MOT BRÖSTCANCER?
De senaste åren har den onkologiska behandlingsarsenalen utökats med ännu en grupp målinriktade selektiva läkemedel, så kallade CDK4/6-hämmare, som väntas få stor betydelse som tilläggsterapi vid en rad cancersjukdomar. Förhoppningarna om ett genombrott är kanske störst när det gäller den stora grupp kvinnor som har metastaserande hormonreceptorpositiv, HR-positiv (men HER2-negativ) bröstcancer. Redan nu finns två sådana CDK4/6-hämmare registrerade: palbociklib (som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA den 9 november 2016) och ribociklib (som fick EMA-godkännande den 24 augusti 2017). Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har dessutom (den 27 september 2017) godkänt abemaciklib, som ännu (januari 2018) inte fått EMA-godkännande. Bakgrunden är att cyklinberoende kinas, CDK (cyclin dependent kinase) 4 och 6 har stor betydelse för att kontrollera en viktig fas i cellcykeln, övergången mellan G1 (tillväxtfas 1) till S (syntesfas). Vid flera cancersjukdomar är CDK4/6-signalvägen överaktiverad, vilket ökar forforyleringen av suppressorproteinet Rb (retinoblastom). Därmed inaktiveras Rb och suppressorproteinets anti-tillväxteffekter upphävs. Ett resultat blir att övergången från cellcykelns G1-fas till S-fas påskyndas och stimuleras, vilket i sin tur leder till ökad proliferation och celltillväxt. CDK4/6-hämmare däremot ”stänger av” dessa kinaser, vilket leder till defosforylering/minskad fosforylering av Rb, som då kan verka som ett suppressorprotein som bromsar cellcykeln. Resultatet blir att cellcykeln stannar upp i mitten av G1-fasen, vilket motverkar proliferation och hämmar tillväxten av cancerceller.

För att CDK4/6-hämmare ska fungera krävs dock att suppressorproteinet Rb är intakt, vilket det som regel är vid de flesta cancerformer. Vid några tumörsjukdomar är förlust av Rb-proteinet orsak till den förhöjda aktiviteten i cellcykelns övergång mellan G1- till S-fas, men den bristande regleringen av CDK4/6-signalvägen anses vanligen bero på andra mekanismer, exempelvis genamplifiering, epigenetiska förändringar och punktmutationer i vissa andra ”nyckelmolekyler”. 1

Det har visat sig att det finns en nära koppling mellan signalvägen för CDK4/6 och signalvägen för östrogenreceptorn samt att tillväxten av östrogenreceptorpositiv (ERpositiv) bröstcancer är speciellt beroende av CDK4. Det anses vara en orsak till att just hormonreceptorpositiva bröstcancerceller är så känsliga för de anti-proliferativa effekterna av CDK4/6-hämmare, i synnerhet när de kombineras med anti-östrogen terapi. Hittills är också ER-positiv bröstcancer den malignitet där CDK4/6-hämmare, tillsammans med endokrin behandling, har gett de bästa kliniska resultaten.2

Läs hela artikeln som DPF

Tionde nordiska symposiet om HER2-positiv bröstcancer

Tionde nordiska symposiet om HER2-positiv bröstcancer:
Vilka strategier för HER2-blockad är mest optimala i olika behandlingsfaser av HER2- positiv bröstcancer? Är till exempel adjuvant HER2-blockad i bara nio veckor eller sex månader för vissa patientgrupper lika bra som nuvarande standardbehandling i tolv månader? Och kan en ny HER2-avbildningsteknik bli ett hjälpmedel för att upptäcka metastaser och styra behandlingen? Det var några frågor som diskuterades vid det tionde nordiska symposiet ”HER2 – State of the art”, som hölls i Stockholm den 6 oktober 2017. Flera internationella experter deltog i mötet, som leddes av Jonas Bergh, professor vid Karolinska Institutet och Mårten Fernö, professor vid Lunds universitet.

Sandra Swain, professor i medicin vid Georgetown University, Washington, USA, är en av världens ledande bröstcancerforskare och har lett flera stora kliniska internationella studier. Hon konstaterade att HER2- blockad vid HER2-positiv bröstcancer är ett av de hittills största genombrott som skett i behandlingen av bröstcancer. När den monoklonala antikroppen trastuzumab i slutet av 1990-talet började användas som tilläggsbehandling vid metastaserande HER2-positiv bröstcancer, och senare även som adjuvant1 och neoadjuvant2 behandling, förbättrades prognosen drastiskt för de kvinnor som drabbats av denna tidigare mycket svårbehandlade cancerform. Nästa stora genombrott kom när den stora studien CLEOPATRA, som leddes av Sandra Swain, visade att överlevnaden för kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer ytterligare kunde förbättras genom tillägg av den monoklonala antikroppen pertuzumab. Denna binder specifikt till den extracellulära subdomän II på receptorn HER2, medan trastuzumab binder till juxtamembranregionens subdomän IV.

FRAMGÅNG OCH BESVIKELSE
Sandra Swain sade att CLEOPATRA-studien representerar den största höjdpunkten i hennes karriär. När de första resultaten kom blev hon nästan chockad över att tillägg med pertuzumab kunde ge sådana fördelar. Den slutliga analysen3 efter en medianuppföljningstid på 50 månader visade att den totala överlevnaden, OS (overall survival) var 15,7 månader längre för de kvinnor som fick tillägg med både pertuzumab och trastuzumab jämfört med de som bara fick tillägg med trastuzumab – median-OS 56,5 månader jämfört med 40,8 månader. Detta var oväntat, få experter trodde att ytterligare HER2-blockad skulle kunna vara så effektiv eftersom resultaten redan var så pass goda med trastuzumab. På grund av positiva resultat även från studier med dubbelblockad som neoadjuvant terapi startade studien APHINITY för att utvärdera om kompletterande HER2-blockad med pertuzumab kunde innebära fördelar också som adjuvant behandling vid tidig, icke-metastaserad HER2-positiv bröstcancer. I APHINITY-studien ingår över 4 800 kvinnor med bröstcancer, varav 2 400 fått tillägg med pertuzumab och 2 404 istället placebo. Enligt Sandra Swain har dock resultaten hittills från APHINITY4 som helhet varit en besvikelse, även om utfallet formellt sett var statistiskt signifikant positivt för ”den primära endpointen” IDFS (invasive disease free survival), det vill säga återfallsfri överlevnad.

Efter tre års uppföljning var IDFS 94,1 procent för de som fått dubbelblockad med både trastuzumab och pertuzumab jämfört med 93,2 procent för de som fått trastuzumab och placebo. En orsak till att differensen blev så liten är förstås att behandling med enbart trastuzumab är så effektiv (och att IDFS i trastuzumabarmen i denna studie blev ovanligt hög), men forskarna hade ändå förväntat sig större skillnader. Analyserna av vissa subgrupper har påvisat lite större skillnader. Bland de lymfkörtelpositiva var IDFS efter tre år 92,0 procent hos de 1 503 kvinnor som fått pertuzumab jämfört med 90,2 procent hos de 1 502 som fått placebo. Bland de lymfkörtelnegativa sågs dock inga fördelar med pertuzumab. Motsvarande siffror för kvinnorna med hormonreceptornegativ HER2-positiv bröstcancer var 92,6 procent för de 864 som fick pertuzumab jämfört med 91,2 procent för de 858 som fick placebo. För kvinnor med hormonreceptorpositiv sjukdom var skillnaden mindre, 94,8 procent respektive 94,4 procent. Enligt Sandra Swain är det möjligt att längre tids uppföjning kommer att påvisa större skillnader för vissa subgrupper, särskilt för de som är hormonreceptorpositiva. Hittills tyder dock det mesta på att lågriskpatienter med tidig HER2-positiv bröstcancer som helhet inte har några fördelar av adjuvant tillägg med pertuzumab. Biverkningar av grad 3–4 var i stort sett likvärdiga mellan behandlingsgrupperna, förutom diarré som var betydligt vanligare hos de kvinnor som fick tillägg med pertuzumab (9,8 procent) jämfört med hos de som fick tillägg med placebo (3,7 procent).

Läs hela artikeln som PDF