Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nytt sätt att blockera förmåga att reparera vid strålbehandling

Nytt sätt att blockera förmåga att reparera vid strålbehandling

Hälften av alla cancerpatienter kommer att strålbehandlas någon gång under sin cancerbehandling. Ny forskning från Karolinska Institutet visar nu att det går att blockera cancercellernas förmåga att reparera sin arvsmassa vid strålbehandling och därmed stoppa cancercellernas överlevnad. Det skriver assisterande professor Nina Gustafsson i en sammanfattning av en ny studie som publicerats i Nature Communications. Hon och hennes forskarlag hoppas att upptäckten kan ligga till grund för nya sätt att behandla cancer i framtiden.

Vår arvsmassa utgörs av deoxiribonukleinsyra, DNA, som består av två DNA-strängar lindade runt varandra som en spiral och innehåller den genetiska information som man kan se som programkoden som krävs för att vi ska kunna växa, utvecklas och fungera. Eftersom vårt DNA innehåller en enormt viktig information har våra celler utvecklat en rad eleganta system för att upptäcka och reparera för cellen farliga skador på DNA:t. Varje dag sker det i varje cell i vår kropp ungefär 50 så kallade dubbelsträngsbrott i vårt DNA, det dubbelsträngade DNA:t bryts helt av. När dubbelsträngsbrott sker stannar cellen i sin tillväxt och celldelning för att reparera sitt DNA, detta sker omedelbart genom en signalkaskad av proteiner som aktiveras i tur och ordning för att markera var skadan skett, reparera den och stanna celldelningen så länge som behövs för att reparationen ska bli fullständig. Detta system är till för att säkerställa cellens överlevnad och för att säkerställa att dottercellerna ska ha varsin korrekt och intakt kopia av arvsmassan, om skadan är för stor för att reparera så genomgår cellen programmerad celldöd. Forskning har visat att så mycket som ett oreparerat dubbelsträngsbrott räcker för att en cell ska dö, med andra ord är det livsviktigt för cellen att ha en fungerande DNA-reparation.

ORSAKAR DUBBELSTRÄNGSBROTT
Att våra celler är så känsliga för skador på sitt DNA är något man utnyttjar vid cancerbehandling. Idag får de flesta cancerpatienter DNA-skadande mediciner såsom cytostatika och strålbehandling. Strålningsterapi verkar genom att orsaka dubbelsträngsbrott i DNA:t och anses efter operation vara den mest botande behandlingen vid cancer. Ungefär hälften av alla cancerpatienter genomgår strålningsterapi någon gång under sin cancerbehandling. Vid behandlingen koncentreras strålningen mot området där cancern är lokaliserad. Men hur påverkas normalvävnaden kring
tumören vid strålbehandling?

Cancer präglas generellt sett av väldefinierade biologiska kännetecken, hit räknas okontrollerad celltillväxt. De kontrollmekanismer som normalt reglerar om och hur ofta celldelning ska ske är satta ur spel för att säkerställa kontinuerlig tillväxt av cancern. I celler som inte delar sig är DNA:t
kompakt packat i cellkärnan tillsammans med proteiner i en struktur som kallas kromatin. När cellen förbereder sig att genomgå celldelning så blir DNA:t mindre packat för att göra det tillgängligt för att replikeras av DNA-polymeraser så att dottercellerna får varsin kopia av DNA:t. Ett öppet DNA är mer känsligt för strålbehandling än ett kompakt packat DNA, celler som aktivt växer och delar sig är alltså mer känsliga för strålbehandling. Av de > 200 olika slags celler som finns i kroppen finns det dock friska, vanliga celler som också delar sig snabbt som exempelvis vissa celltyper i benmärgen, hårsäcken och mag-tarmkanalen, och vissa immunceller. Dessa celler påverkas nästan omedelbart om de utsätts för strålning vilket resulterar i biverkningar hos patienten och begränsar mängden strålning man kan använda vid behandling. Det finns också celler som delar sig mer långsamt som i exempelvis bröst och hjärna, här uppkommer biverkningarna mycket senare i relation till de snabbt växande cellerna. Strålbehandling handlar alltså om en balans mellan att förstöra cancercellerna och minimera skador på den närliggande normalvävnaden, vilket begränsar mängden strålning som kan användas.

Läs hela artikeln som PDF

Myelom, AML, KML, KLL och lymfom

Myelom, AML, KML, KLL och lymfom

Den sextonde upplagan av Karolinska Hematology Seminar hölls på Rånäs slott den 13–14 september 2018. Ett 40-tal deltagare från Sverige, Finland och Estland bjöds på uppdaterande föreläsningar av internationella experter på bland annat myelom, KML, KLL, AML och diffust storcelligt B-cells-lymfom. Programmet innehöll även en ”special topic”-föreläsning om forskningsfusk. Moderator var Magnus Björkholm, senior professor vid Karolinska Instituet.

Professor Ola Landgren, chef för Myeloma Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, fokuserade sin föreläsning på betydelsen av minimal residual disease (MRD) vid multipelt myelom. Han betonade att man med modern behandling kan uppnå MRDnegativitet både hos nydiagnostiserade och recidiverande/ refraktära (r/r) myelompatienter och att MRD-status har stor prognostisk betydelse. Men tillgången till moderna läkemedel och terapikombinationer, liksom patienters kostnader för dessa, varierar tyvärr kraftigt mellan olika länder och regioner.
I en nyligen publicerad översiktsartikel1 har Ola Landgren och medarbetare sammanfattat resultaten från flera studier som bland annat visar att MRD-negativitet (MRD 10-5 respektive MRD 10-6) kan uppnås även för äldre nydiagnostiserade myelompatienter som inte kan transplanteras, och även för patienter med r/r myelom. Han hänvisade också till en studie med CAR-T-cells-terapi mot BCMA (B-cell maturation antigen) till 43 patienter med sena stadier av r/r myelom2. Alla de 16 patienter som svarade på behandlingen och som var möjliga att testa med MRD 10-6-analys var MRD-negativa! Dessa patienter hade en progressionsfri överlevnad (median-PFS) på 17,7 månader, jämfört med den genomsnittliga som var 11,8 månader.

MRD-ANALYSER FÖR ATT STYRA BEHANDLINGEN
Flera metaanalyser3,4 har visat att MRD-negativitet minskar risken för sjukdomsprogression med cirka 50 procent. Ola Landgren gav exempel på hur MRD-analyser kan användas för att styra behandlingen vid olika former av myelom. För nydiagnostiserade patienter ger man vid hans klinik initialt
en kombination av tre läkemedel (exempelvis carfilzomib, lenalidomid och dexametason). De som uppnår MRD 10-6-negativitet kan (om de är kandidatier för transplantation) därefter genomgå högdos melfalan autolog stamcellstransplantation (HDM-ASCT), följd av underhållsbehandling
med exempelvis lenalidomid. Men de kan också välja att i den första remissionen efter kombinationsterapin samla och lagra stamceller för en eventuell framtida HDM-ASCT. De får då underhållsbehandling och följs kontinuerligt med MRD 10-6-analyser.

De patienter som inte uppnår MRD 10-6-negativitet men som kan transplanteras genomgår HDM-ASCT, följd av underhållsbehandling med exempelvis lenalidomid. Alternativt får de en ny kombinationsterapi med moderna läkemedel, och först därefter (om inte MRD 10-6-negativitet har
uppnåtts) HDM-ASCT följd av underhållsbehandling. Patienter som inte bedöms klara av en stamcellstransplantation får underhållsbehandling direkt efter den initiala terapin, och kontinuerlig uppföljning med MRD-analyser styr intensiteten av den fortsatta läkemedelsbehandlingen. Ola Landgren gav flera exempel på forskningsresultat som stöder de intensiva ansträngningarna för att uppnå MRD 10-6-negativitet. Att MRD är en mycket viktig prognostisk faktor visas bland annat av de slutliga resultaten av IFM2009 Trail (presenterad på ASH 2017)5, där MRD analyserades hos 269 patienter med åtminstone mycket bra partiell remission (VGPR). Den progressionsfria överlevnaden för patienter som inte uppnådde MRD 10-6-negativitet var
29 månader, medan median-PFS efter 55 månader inte hade nåtts för de patienter som var MRD 10-6-negativa. Det viktiga var också att och inte hur MRD 10-6-negativitet uppnåddes. PFS var likartad för de som var MRDnegativa, oavsett om de hade transplanterats eller inte. MRD-negativitet var också förenad med längre PFS i de båda cytogenetiska grupperna (högrisk respektive standardrisk). Patienter med hög cytogenetisk risk som blev
MRD-negativa hade signifikant bättre PFS än standardriskpatienter som var MRD-positiva. Forskarnas slutsats var att MRD kan (eller till och med bör) betraktas som en ny surrogat- biomarkör för utvärdering av kliniska prövningar och att MRD 10-6 är en optimal brytpunkt för att förutspå progressionsfri överlevnad och total överlevnad (OS). Ola Landgren betonade att myelom-sjukdomens genetiska landskap är mycket komplext där mer än hundra gener kan vara muterade, och varje patient har redan vid diagnosen flera parallella myelom-subkloner som är olika känsliga för behandlingen. Det understryker vikten av att den initiala kombinationsterapin leder till MRD-negativitet i syfte att minska risken för att de mer svårbehandlade subklonerna överlever och orsakar återfall.

Läs hela artikeln som PDF

Sjuksköterskor lämnar CANCERBESKED – kortare väntetider och längre tid för svåra samtal

Sjuksköterskor lämnar CANCERBESKED – kortare väntetider och längre tid för svåra samtal

Kortare väntan för patienterna, större arbetsglädje för personalen. Det blev helt enkelt vinn-vinn på urologen i Östersund när kontaktsjuksköterskorna började ge cancerbeskeden till patienter med högriskprostatacancer.

Nästan mitt i stan ligger det, Östersunds sjukhus, med en kort promenad till centrum åt ena hållet, och åt andra hållet en ännu kortare vandring till kulturoch friluftsområdet Jamtli med dess fina museum. Och från delar av sjukhusbyggnaden en strålande utsikt över Storsjön. Soliga dagar går det till och med att se snöklädda fjäll från en del av salarna och rummen här. Det är ett förhållandevis litet sjukhus som servar hela Jämtlands län, till ytan ungefär lika stort som Danmark men invånarmässigt blygsammare – cirka 130 000 människor bor i hela länet.
Men trots ett, för ett länssjukhus, blygsamt patientunderlag har väntetiderna på vissa avdelningar varit långa. Som på urologen. För några år sedan var mediantiden från det att en man sökte på hälsocentralen för prostatabesvär tills han fick beslut om behandling drygt tio veckor (73 dagar). Om han var högriskpatient, vill säga. För låg- och mellanriskpatienter var väntetiden ännu längre.

LÅNGA VÄNTETIDER
De som jobbade med urologi på Östersunds sjukhus hade länge varit bekymrade över de långa väntetiderna när verksamhetschefen för kirurgin, Anna Warg, i januari 2017 sammankallade till ett stormöte. Hon bjöd in hela personalkedjan

– primärvårds- och inskrivningspersonal, undersköterskor, sjuksköterskor, sekreterare, urologer, patologer, röntgenläkare, operationskoordinatorer, laboratoriepersonal – för att identifiera problemet. Några representanter för patientföreningen deltog också. Mötet blev det första av en hel rad, då de olika personalgrupperna stötte och blötte problemet ur alla möjliga synvinklar.

– Vi höll på i många veckor och det var mer eller mindre närvaroplikt. Och i stort sett alla bidrog. Det var högt och lågt, gnäll och konstruktiva idéer, visioner och detaljer om vartannat, säger Margaretha Höög, kontaktsjuksköterska. Hon ler när hon berättar om de jättestora ark, fyllda med post it-lappar med problem och förslag till lösningar, som satt upptejpade på väggen i konferensrummet under de här veckorna.

– Utifrån dem sedimenterade vi ner vad vi skulle satsa på att arbeta vidare med, säger Margaretha Höög. Så småningom kunde urologimottagningen dela upp sig i mindre grupper för att arbeta vidare med de förslag som börjat utkristallisera sig. Instruktionen var tydlig: Slutför er idé! Och en av idéerna, initierad från läkarhåll, var att Margaretha Höög och Eva-Britt Valther, i rollen som kontaktsjuksköterskor, skulle ta över ansvaret för att ge cancerbesked till patienter med högriskprostatacancer, ett förslag som hade mötts av positiva reaktioner av samtliga inblandade.

Läs hela artikeln som PDF

Lymfödemsatsning på Akademiska ska ge bättre prevention och samlad vård

Lymfödemsatsning på Akademiska ska ge bättre prevention och samlad vård

Akademiska sjukhuset tar ett samlat grepp om patienter med lymfödem. I satsningen ingår bland annat screening av riskgrupper, förbättrad patientinformation och inrättande av multidisciplinära team. Förändringen är ett led i arbetet för en förbättrad cancerrehabilitering i Region Uppsala.

Syftet med lymfödemsatsningen är framförallt att patienterna ska känna sig tryggare genom att tidigt få information om symtom och vart man ska vända sig vid känningar.
–Vi stärker också omhändertagandet genom att samla kompetens på mottagningen där patienterna erbjuds bedömning och råd om behandlingsalternativ av multidisciplinära team, säger Maria Rydevik Mani, plastikkirurg på Akademiska sjukhuset, specialiserad inom bröstcancerrekonstruktion och lymfödem och en av initiativtagarna. Lymfödem innebär att lymfvätska dämts upp och omvandlas till fett som leder till en kraftig svullnad som både kan vara smärtsam och begränsa rörligheten. Det är en relativt vanlig komplikation efter bröstcancerkirurgi och strålning i de fall där man tagit bort lymfkörtlar i armhålan. Lymfödem kan även uppstå i armar eller ben efter exempelvis behandling för malignt melanom, gynekologisk cancer eller trauman.

BÄTTRE INFORMATION TILL PATIENTER
Behovet av mer samlad kompetens och stärkt information till patientgruppen uppdagades härom året i samband med en översyn av vården för patienter med bröstcancer, den största patientgruppen när det gäller lymfödem.
– En konkret förändring är att läkare som utreder och tar ställning till kirurgisk behandling av patienter med lymfödem nu kommer att arbeta samordnat med multidisciplinära team där lymfterapeuter ingår. Detta för att stärka och effektivisera vården av dessa patienter, berättar Maria Rydevik Mani. Satsningen ligger i linje med sjukhusets uppdrag att bygga upp en samlad specialiserad rehabilitering och utveckla cancerrehabiliteringen för patienter i Uppsala. (Se artikel här intill.) Under det gångna året har flera arbetsgrupper med medlemmar från olika
yrkeskategorier och verksamhetsområden vid sjukhuset arbetat parallellt inför denna lymfödemsatsning. Grupperna har fokuserat på olika områden såsom lymfödemprevention vid cancerbehandling, urval av patienter som bör screenas, patientinformation, mikrokirurgiska ingrepp och forskningsprojekt. Även patientföreningar har deltagit i arbetet.

Läs hela artikeln som PDF

Nya kombinationsbehandlingar gör att fler kan ha nytta av immunantikroppar

Nya kombinationsbehandlingar gör att fler kan ha nytta av immunantikroppar

Rapporteringen från det stora årliga ASCO-mötet domineras av resultat från fas III-studier. Mötet innehåller dock även andra typer av nyheter. En serie sessioner (Developmental Therapeutics) ägnas åt nya läkemedelskandidater som befinner sig i tidigare faser av utvecklingen. Särskild uppmärksamhet brukar ägnas läkemedel med nya verkningsmekanismer eller substanser som visar speciellt lovande resultat i fas I/II-studier. Det skriver professor Arne Östman vid Karolinska Institutet och Magnus Frödin, Karolinska Institutet/NKS som här sammanfattar ett urval av presentationer från ”oral abstract”-sessionerna inom området Developmental Therapeutics. Urvalet behandlar immun-modulerande läkemedel, cell-terapier med T-celler, nya HER2-riktade antikroppar och en ny klass läkemedel som påverkar tumörers svar på syrebrist.

De nya immun-stimulerande antikropparna som aktiverar T-celler utgör tveklöst den mest positiva utvecklingen inom cancerläkemedelsområdet de senaste fem åren. Ett av många tecken på detta är årets Nobelpris till Jim Allison och Tasuku Honjo. Välkända exempel är antikroppar riktade mot CTLA4, PD1 eller PD-LI som används i sena stadier av till exempel melanom, lungcancer, njurcancer, blåscancer och undergrupper av kolorektalcancer. Senaste åren har utvecklingen fortsatt med starka resultat bland annat från första-linjes kombinations-behandlingar med kemoterapi i lungcancer, positiva fas III-resultat från adjuvanta melanomstudier och lovande tidiga resultat i tidig lungcancer. 1, 2, 3 I anslutning till dessa fynd finns stort intresse att utveckla kombinationsbehandlingar som ökar andelen patienter som har nytta av immun-antikroppar. Avdelningen om nya immunaktiva läkemedelskandidater ägnade en särskild session åt substanser som verkar genom att blockera eller hämma immunreglerande cytokiner. Modifierat IL-2: IL2 är en kraftfull stimulator av T-celler och är känd sedan tidigare som en av de först godkända immunmodulerande läkemedlen. NKTR-214 är en modifierad variant som hävdas bevara gynnsamma stimulatoriska effekter på T(killer)- och NK-celler, men som inte stimulerar de immun-bromsande Treg-cellerna4.

Abstrakt 3006 presenterade första resultat från kliniska studier där NKTR-214 kombinerades med en T-cell-stimulerande antikropp (nivolumab). Studien redovisade resultat från cirka 100 patienter. Biverkningsmönstret var acceptabelt utan större ändringar än vid nivolumab-behandling enbart. Effekt-data är fortfarande tidiga, men den efterföljande diskussionen noterade tendenser till bättre resultat än vad som sågs i de ursprungliga tidiga studierna med enbart nivolumab. Kombinerad PD-L1 och TGF-betablockad: TGFbeta är en multi-funktionell klass av hormon-liknande ämnen som bland annat uppvisar stark immun-hämmande effekt. Störd TGFbeta-signalering är beskriven i många tumörtyper, inklusive HPV-associerade tumörer som cervix- anal- och head/neck-cancer. M7824 är en ”bi-specifik” antikropp som samtidigt blockerar PD-L1 och TGF-beta och som i djurmodeller uppvisat anti-tumoral effekt (Fig. 1)5. Abstrakt 3007 presenterade första kliniska data från en liten grupp på 17 fall med HPV-associerade tumörtyper. Immune-aktivering kunde påvisas och bland de 17 fallen uppvisades en ORR på 35 %. Baserat på dessa resultat har en fas II-studie startats.

Läs hela artikeln som PDF