Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Så kan koncentrationsstyrd dosering förbättra onkologiska behandlingar

Så kan koncentrationsstyrd dosering förbättra onkologiska behandlingar

Dosjustering av läkemedel baserad på exponeringsgraden kan minska riskerna och/eller förbättra effekterna för flera cancerläkemedel som metotrexat, tiopuriner 6-merkaptopurin och 6-tioguanin, 5-fluorouracil (5-fu) samt imatinib. Individualiserad dosering av dessa medel kommer på ett kostnadseffektivt sätt att förbättra behandlingsresultaten. Det skriver Alan Fotoohi, biträdande överläkare i klinisk farmakologi vid Karolinska Universitetssjukhuset, i en översikt av ämnesområdet.

”Individanpassad medicin” är idag en accepterad princip men har ännu inte fått riktigt genomslag i onkologisk praxis1. Idag väljs och doseras läkemedel enbart utifrån genetisk karakteristik av patienternas tumörer. Koncentrationsstyrd dosjustering (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) av cytostatika tillämpas i ringa grad. Cancer läkemedel har liksom många andra läkemedel ett terapeutiskt fönster definierat som intervallet mellan den minsta effektiva och den maximalt säkra koncentrationen. Det krävs en effektiv koncentration av läkemedlen i tumörmiljön för att uppnå behandlingseffekt. Det är förvånande att individualiserade val och dosering av läkemedel bara sker utifrån tumörens och patientens genetiska egenskaper. Det etablerade sättet att beräkna dosen av ett cancerläkemedel garanterar inte att koncentrationen av ett visst läkemedel uppnår sitt terapeutiska intervall.

Att säkerställa detta blir särskilt viktigt när det terapeutiska intervallet är smalt eller vid stor interindividuell variation i exponeringen genom framförallt ärftligt betingade skillnader i omsättning och transport av läkemedel mellan patienter2. Läkemedel lämpliga för TDM har flera, eller alla, av följande egenskaper: avsaknad av enkelt mätbara effekter (alternativt biomarkörer), stor interindividuell variation i läkemedelskoncentration på samma dos, smalt terapeutiskt intervall, tydligt koncentrations- och effekt- eller biverkningssamband, validerad och genomförbar strategi för dosanpassning samt alltid validerad och känslig bioanalytisk analysmetod. TDM används inom rutinsjukvården vid dosjustering av flera klasser av läkemedel, bland annat antibiotika, immunsuppressiva, antiepileptika och HIV-läkemedel1. Många cancerläkemedel borde också vara lämpliga kandidater för TDM.

Idag är evidensnivån otillräcklig för klinisk tillämpning av TDM för de flesta potentiella kandidater av cancerläkemedel. Rapporterad korrelation mellan koncentration och effekt/toxicitet in vitro och in vivo finns för många cancerläkemedel, till exempel flera cytotostatika (mitotan, busulfan, cisplatin, karboplatin, cyklofosfamid, och tiotepa), och många målinriktade cancerläkemedel inklusive flera tyrosinkinashämmare (erlotinib, gefitinib, sunitinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, sorafenib, pazopanib, lapatinib), några monoklonala antikroppar (rituximab, trastuzumab, Cetuximab), endoxifen (tamoxifens aktiva metabolit), och mTOR-hämmaren everolimus)1-3.

Läs hela artikeln

– extra kromosomer medför stor påverkan

– extra kromosomer medför stor påverkan

Den vanligaste cancerformen hos barn är akut lymfatisk leukemi, ALL. Nu har forskare vid Lunds universitet i sam arbete med Karolinska Institutet, SciLifeLab och University of Cambridge genomfört den största analysen av ALL på proteinnivå hittills, genom att studera aktiviteten i mer än 8 000 gener och proteiner. Resultatet visar en avvikande veckning i DNAsträngen, något som i sin tur påverkar genernas aktivitet. Här sammanfattar docent Kajsa Paulsson vid Lunds universitet de intressanta resultaten från den första stora studien av proteiner hos patienter med ALL.

Akut lymfatisk leukemi (ALL) förekommer i alla åldrar men utgör den vanligaste cancerformen hos barn, med cirka 60–70 fall årligen i åldersgruppen 1–18 år i Sverige. Ungefär 85 procent av fallen är av så kallad B-cell precursor (BCP) fenotyp, där leukemicellerna liknar omogna förstadier till B-celler. Under de senaste årtiondena har överlevnaden i denna sjukdom förbättrats kraftigt och idag har barn-ALL en god prognos med långtidsöverlevnad på över 90 procent1.

Redan i början av 1980-talet upptäckte man att BCPALL kan delas in i olika genetiska subtyper med stark koppling till kliniska parametrar och prognos. Subtyperna karakteriseras av specifika somatiska mutationer som initierat och driver leukemiutvecklingen. De två största genetiska subtyperna utgörs av fall med så kallad hyperdiploidi – 51– 67 kromosomer – samt fall med ETV6/RUNX1-fusionsgen, vilka utgör ca 25 procent vardera av alla BCP-ALL. Båda dessa grupper har en stark koppling till åldersspannet 2–4 år och en mycket god prognos2.

FLER ÄN 46 KROMOSOMER
Hyperdiploidi innebär att cellen innehåller fler kromosomer än de normala 46. I hyperdiploid ALL har leukemicellerna 5–21 till synes normala extra kromosomer. De extra kromosomerna är inte slumpvis utvalda, utan mer än 75 procent av fallen har extra kopior av kromosomerna X, 4, 6, 10, 14, 17, 18 och 21. I övrigt är arvsmassan relativt ”tyst” och innehåller få andra mutationer3. Leukemiutveckligen styrs alltså huvudsakligen av tillskott av specifika kromosomer, men mekanismerna bakom detta är idag relativt okända. Man vet från studier av mRNA att uttrycket av gener på de extra kromosomerna är förhöjt i hyperdiploid ALL men exakt hur det påverkar leukemin har varit oklart. För att undersöka detta närmare utförde vi en så kallad proteogenomisk analys av hyperdiploid ALL4. Vi kunde studera nivåerna av mer än 8 000 proteiner i 18 fall av hyperdiploid ALL samt 9 fall av ETV6/RUNX1-positiva ALL, som vi använde som jämförelsegrupp. Dessutom hade vi data på mRNA-uttryck, mutationer och kopietal från samma fall samt en utökad serie av leukemier med mRNA-uttryck.

Läs hela artikeln

Okänd interaktion bakom genombrott i förståelsen av hur vissa sarkom uppstår

Okänd interaktion bakom genombrott i förståelsen av hur vissa sarkom uppstår

Uppkomsten av vissa cancersjukdomar inom gruppen sarkom är kopplad till en hittills okänd interaktion mellan olika proteiner. Fynden som presenteras öppnar för möjligheten att på sikt kunna pröva nya behandlingar mot dessa former av sarkom. Det skriver forskarna Malin Lindén och Christoffer Vannas vid Göteborgs universitet i en sammanfattning av de nya fynden.

Sarkom är ett samlingsbegrepp för tumörsjukdomar som uppstår i kroppens skelett och stödjevävnad. De är förhållandevis ovanliga med en årlig incidens på ungefär 400 patienter i Sverige, vilket utgör lite mindre än en procent av den totala årliga cancerincidensen (Cancer i siffror, 2018). Av alla nydiagnostiserade sarkom utgår tre fjärdedelar ur skelett och en fjärdedel från mjukdelar som till exempel muskler, bindväv och fett. Nomenklaturen för sarkom baseras på den vävnad tumören utgår från, där till exempel tumörer med ursprung från skelett kallas för osteosarkom och tumörer med fettvävsliknade utseende kallas för liposarkom. Vidare subklassificering av tumörer är baserad på morfologi, där till exempel liposarkom kan delas upp i de fyra subgrupperna väldifferentierade liposarkom, myxoida liposarkom, dedifferentierade liposarkom och pleomorfa liposarkom. För vissa sarkom är ursprungscellen inte helt känd och då har tumören istället namngetts efter dess upptäckare. Så är fallet för sjukdomen Ewing sarkom, en sjukdom som upptäcktes av den amerikanska patologen James Ewing i början av 1920-talet. Även om sarkom ofta klassificeras som en gemensam tumörfamilj bör det betonas att olika entiteter inom familjen ofta skiljer sig markant från varandra när det gäller tumörgenetik, symtombild, metastaseringspotential och svar på onkologisk behandling.

Det här innebär en utmaning vid utformning av kliniska studier då man ofta måste gruppera ihop många olika subdiagnoser för att få tillräckligt med patientmaterial för att kunna påvisa klinisk signifikans av en ny behandling. Utveckling av målriktad behandling mot sarkom är således komplicerat och i dagsläget finns ingen väletablerad målriktad terapi för behandling av subgrupper av sarkom. En fördjupad förståelse av de mekanismer som driver en tumörutveckling är av essentiell betydelse för att kunna utveckla tumörspecifik målriktad behandling, och flera forskningsgrupper över hela världen arbetar idag med att kartlägga mekanismer för sarkomuppkomst.

Läs hela artikeln

Så kan ny kunskap förändra behandling av icke-operabel LUNGCANCER

Så kan ny kunskap förändra behandling av icke-operabel LUNGCANCER

Behandlingen av patienter med lokaliserad icke-operabel lungcancer har under flera år resulterat i modesta överlevnadssiffror. Denna mini-review syftar till att belysa aktuell kunskapsnivå avseende kurativt syftande radiokemoterapi för ovanstående patientgrupp samt de data avseende konsolideringsterapi med durvalumab som nu håller på att revolutionera behandlingsalgoritmen för dessa patienter. Det skriver överläkare Michael Bergqvist, Gävle sjukhus, i samarbete med Simon Ekman, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset, specialistläkare Georg Holgersson, Akademiska sjukhuset, och Stefan Bergström, överläkare vid Gävle sjukhus.

Lungcancer och lungcancerbehandling är nutidshistoria. År 1912 publicerade Adler et al sin rapport ”Primary Malignant Growths of the Lungs and Bronchi” som är en sammanställning av de för världen då kända 374 lungcancerfallen1. Tyvärr har utvecklingen gått åt fel håll och i Sverige rapporterade Socialstyrelsen 2017 att 1 925 män och 2 156 kvinnor insjuknat i lungcancer och att antalet dödsfall i lungcancer samma år var 1 870 för män samt 1 933 för kvinnor2. Lungcancer indelas histologiskt i ickesmåcellig lungcancer som utgör cirka 85 procent av alla lungcancerfall och resterande del utgörs främst av småcellig lungcancer. Skivepitelcancer samt adenocarcinom utgör de största histopatologiska subgrupperna inom icke-småcellig lungcancer. Under senare år har det skett ett skifte där gruppen adenocarcinom har ökat i antal medan motsvarande andel patienter med skivepitelcancer har minskat3. Behandlingen av icke-småcellig lungcancer är multimodal men generellt anses patienter med ett gott allmäntillstånd och operabel tumör vara aktuella för kirurgisk intervention och adjuvant cytostatikabehandling vid patologiskt tumörstadium IB-III. Patienter med avancerad sjukdom (tidigare stadium IIIB-IV) anses generellt vara fall för palliativa insatser4 där tidigare främst cytostatikabehandling samt palliativ strålbehandling varit dominerande behandlingar, men där nu de tumörbiologiska framstegen med målriktade behandlingar och immunterapi rejält har förändrat den kliniska vardagen inom lungcancervården med förbättrad överlevnad för patienterna.

Idag är femårsårsöverlevnaden i lungcancer i Sverige 17 procent för män och 24 procent för kvinnor (data från Socialstyrelsen 2016)2. Andelen patienter med lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer (stadium IIIA-IIIC) utgör cirka 25–30 procent av alla diagnostiserade lungcancerfall årligen5. Behandlingen för denna grupp är divergerande om man jämför mellan olika länder (men även inom länder). Generellt anses att om dessa patienter inte kan opereras så är de aktuella för kurativt syftande radiokemoterapi och denna behandlingsmodalitet har utgjort standardbehandling för denna patientgrupp under ett flertal år6. Trots detta är överlevnaden efter fem år mycket modest och enligt Auperins meta-analys från 2010 enbart 15 procent7. Behovet av förbättring är sålunda uppenbart och ett flertal studier har under 2010-talet initierats i linje med etableringen av maintenance-behandling vid avancerad icke-småcellig lungcancer. Avsikten med denna
mini-review är att åskådliggöra det aktuella kunskapsläget för behandling av inoperabel stadium III icke-småcellig lungcancer men framförallt att belysa bakgrunden till aktuell behandlingsalgoritm och nu tillgängliga studier, studier som med stor sannolikhet kommer att förändra hur vi behandlar våra patienter i vardagen.

Läs hela artikeln

The Incyte Grant for Hematological Research

The Incyte Nordic Grant for Hematological Research på USD 20.000 är tänkt att stimulera intresset för forskning inom hematologiska maligniteter och att uppmuntra unga kliniker/forskare att delta i vetenskapliga framsteg genom att stödja högkvalititativa forsknings- och utvecklingsprojekt.

Senaste ansökningsdag 2019-10-10.

Läs mer och ansök på:

https://grant.incytenordics.eu/