Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Ny forskning visar nu på molekylär nivå hur receptorer av gruppen Frizzled (FZD) aktiveras och fungerar som G-proteinkopplade receptorer. En mer grundläggande förståelse av aktiveringsmekanismerna ger bättre insikt hur WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs.

Dessutom visar upptäckten på de första småmolekylära substanserna som direkt påverkar FZDs och därmed att det faktiskt är möjligt att angripa denna receptorfamilj farmakologiskt. Då många olika tumörformer karakteriseras av en ökad WNT-signalering skulle terapier som angriper FZDs tjäna som ett komplement till dagens cancerbehandling, skriver docent Gunnar Schulte, forskargruppsledare vid Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

Cellulär signalering via en uppsjö av olika signalvägar måste vara i balans för att bibehålla homeostas i en frisk vävnad. Överaktivering av signalvägar till exempel genom mutation av onkogener stör balansen och kan därmed leda till ökad celldelning och tumörinitiering. Onkogenen KRAS är ett klassiskt exempel där mutationer leder till ett konstitutivt aktivt signaleringsprotein som ökar cellernas förmåga att dela på sig dramatiskt. För lite drygt trettio år sedan upptäcktes ett protoonkogen som orsakar bröstcancer och som kallades int1 och som sedan på grund av sin homologi till genen wingless i Drosophila melanogaster döptes till WNT1. WNT1 är ett av 19 signalproteiner som utgör WNT-familjen i människan och som utsöndras av många av kroppens celler för att koordinera både fosterutvecklingen och vävnadshomeostas (Clevers and Nusse, 2012). WNT-proteinerna tjänar som extracellulär ligand till en rad transmembranreceptorer såsom Frizzled 1-10 (FZD1-10) och LDL receptor-related protein 5/6 (LRP5/6).

WNT-bindning till receptorerna initierar det som kallas för WNT/β-cateninsignalering, där β-catenin modulerar gentranskription med bland annat ökande proliferation som följd. Många komponenter av denna signalväg har länkats till cancerogen signalering i olika tumörformer (Nusse and Clevers, 2017). Mutationer i proteinet adenomatous polyposis coli (APC), som har knutits till koloncancer i ung ålder och är muterad i ca 85 procent av alla koloncancer-patienter, ligger i topp. Funktionell APC är en central inhibitor av WNT/β-catenin signalering och mutationerna påverkar denna inhiberande effekt, ett fynd som återigen understryker att överaktiv WNT-signalering leder till cancer. Ökad WNT-signalering har påvisats i många olika cancerformer, bland annat i olika epitelkarcinom, den största gruppen av humana tumörer. Den stora betydelsen av WNT-signaler för tumörutvecklingen för med sig ett stort intresse att angripa denna signalväg farmakologiskt (Blagodatski et al., 2014; Koval and Katanaev, 2012; Shaw et al., 2019).

FZDS SOM G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER
WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs, en receptorfamilj som står i fokus i min forskargrupp. FZDs liknar strukturellt och funktionellt klassiska G-proteinkopplade receptorer (GPCR) såsom adrenalin-, histamin- eller dopaminreceptorer, även om funktionen av FZDs som GPCR har varit omstritt (Malbon, 2011). Trots att det varit känt att FZDs är WNT-receptorer i mer än 20 år är mekanismerna bakom WNT-inducerad FZD-aktivering tämligen oklara. Efter de senaste årens forskning och nyligen publicerade resultat framkommer det nu att FZD-aktiveringen i WNT/ -cateninsignalvägen skiljer sig fundamentalt från den heterotrimera G-proteinkopplade aktiviteten av dessa receptorer (Bowin et al., 2019)Karolinska Institutet, Biomedicum (6D). De senaste tio åren har jag forskat för att förstå om och hur FZDs aktiverar heterotrimera G-proteiner, med andra ord på vilket sätt FZDs förmår aktivera likande in tracellulära förändringar som adrenalin- histamin- eller angiotensinreceptorer. Tanken bakom är och var inte bara av ren akademisk natur, för att förstår hur FZDs fungerar, men drevs framförallt av idén att kunna påverka FZDs på samma sätt som man idag använder betablockerare, antihistaminer eller angiotensinreceptorblockerare. GPCRer har under lång tid utnyttjats framgångsrikt som målmolekyler för effektiva terapier – varför skulle man inte kunna åstadkomma samma framgång genom att angripa FZDs?

I nuläget finns inga små molekyler som agerar på FZDs som agonister eller antagonister. Däremot har de senaste forskningsrönen, som baseras på direkt mätning av FZD-aktivering genom att synliggöra konformationsändringar i receptormolekylen eller interaktioner med heterotrimera Gproteiner eller genom mätning av G protein-beroende signalvägar, ökat de tekniska förutsättningarna för att leta efter molekyler som påverkar FZDs. Cancerbehandling med molekyler som antingen tävlar med WNTs om FZD-bindningen som neutrala antagonister eller som samtidigt minskar FZD-aktivitet, så kallade inversa agonister, skulle erbjuda ett bra komplement till dagens cancerbehandling i en viss subgrupp av tumörer. Tumörer som karaktäriseras av höga WNT-nivåer, jämfört med tumörer som drivs av mutationer i nedströmskomponenter som APC, skulle vara lämpliga mål för behandlingen.

Läs hela artikeln

 

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska sjukhuset är först i Sverige med MR-Linac för avancerad strålbehandling. MR-Linac är ett strålbehandlingssystem som kombinerar strålning via en linjäraccelerator med bilddiagnostik. Systemet möjliggör effektivare, mer individanpassad strål behandling. Den avancerade utrustningen är placerad i den nya vård- och behandlingsbyggnaden.

Årligen drabbas drygt 60 000 svenskar av olika typer av cancer och ungefär hälften av dem får strålbehandling någon gång, antingen som enda behandling eller i kombination med andra behandlingsformer. Strålbehandling ges både i botande och pallierande syfte och oftast används extern strålbehandling med fotoner från en strålapparat som kallas för linjäraccelerator (Linac). Stråldosen kan delas upp i en till flera fraktioner, det senare för att ge frisk vävnad möjlighet att återhämta sig. Genom att stråla från många riktningar kan dosen koncentreras till tumörområdet och oönskad dos till frisk vävnad spädas ut över en större volym. Men då frisk vävnad i strålgången på väg till och bakom tumörområdet ändå strålas, liksom friska celler i tumörområdet, kan biverkningar uppstå som beror på given dos, bestrålad volym och den friska vävnadens strålkänslighet. För att inte riskera underdosering av tumören läggs en marginal runt den för att kompensera för osäkerheter i tumöravgränsning, tumörrörelse samt patientpositionering vid varje strålbehandling. Dosbelastningen på omgivande organ eller normala celler inom tumören kan begränsa den ordinerade tumördosen och därmed öka risken för att ej slå ut tumörcellerna.

MR-LINAC OCH DESS BETYDELSE:
MR-Linac är den nyaste tekniska innovationen inom strålbehandling då en Linac har en integrerad magnetkamera (MR) som kan ta bilder i direkt anslutning till behandlingen. ViewRay, Fig 1) med FDA/CE-märkta MR-Linac-apparater för kliniskt bruk och fler är på gång. Dessa två märken skiljer något i sin funktionalitet. MR-Linac från Elekta kalllas för ”Unity” och är den apparat på marknaden som har en integrerad 1.5 Tesla MR-kamera med full diagnostisk kapacitet för intag av anatomiska, funktionella och motion management-sekvenser i realtid. MR-Linac från ViewRay har MR-kamera med svagare magnetstyrka, det vill säga 0.35 Tesla för bildtagning men däremot ”Gating”-funktion vilket är en fördel för behandling av rörliga tumörer. ”Gating”-funktion för Unity är under utveckling.

Läs hela artikeln

Näringslivet sluter upp för utveckling av immunterapi

Tio svenska och internationella företag har nu gemensamt gått ihop med forskare från Karolinska Institutet (KI) för att samverka kring utveckling av nästa generations NK cells-baserade immunterapi mot cancersjukdomar.

I somras presenterade Vinnova, Sveriges innovationsmyndighet, en satsning på ett nytt kompetenscentrum inom området. Syftet är att utveckla nya cancerbehandlingar baserade på NK cells-medierad immunterapi. Sedan dess har arbetet pågått med att knyta näringslivet till projektet, och tio svenska och internationella företag har nu blivit en del av satsningen.

Utöver KI och industriparter involverar den aktuella satsningen också samverkan med hälso- och sjukvården, särskilt Karolinska Universitetssjukhuset.

– Genom bred samverkan kring utveckling av nya immunterapier mot cancersjukdomar, ser vi möjlighet till utveckling som ligger långt utöver det enskilda parter skulle kunna åstadkomma säger professor Hans-Gustaf Ljunggren, ansvarig för satsningen.

Verksamheten syftar också till att stärka Sveriges innovationsförmåga. Inom det aktuella programmet samverkar akademi, näringsliv och offentlig sektor för att utveckla nya modeller, processer, och produkter av vikt för samhällets utveckling.

– Det är glädjande att Karolinska Institutet kan stå som koordinator för en satsning av denna magnitud inom ett mycket viktigt forskningsområde i snabb utveckling, säger Karolinska Institutets rektor Ole-Petter Ottersen. På sikt är detta en viktig del i KI:s ambition att bidra till att stärka Sveriges innovationsförmåga.

För mer information, kontakta:

Hans-Gustaf Ljunggren, 0705-33 46 99, [email protected]

Evren Alici, 0736-26 14 12, [email protected]

Karl-Johan Malmberg, +47-45 39 09 26, [email protected]

Studie visar hur elakartade hjärntumörer hos spädbarn uppstår och kan behandlas

Studie visar hur elakartade hjärntumörer hos spädbarn uppstår och kan behandlas

I en ny studie i Cell Stem Cell visar vi hur cancergenen MYCN kan orsaka hjärn – tumörer från embryonala humana stamceller från hjärnan eller från hjärnspecifika inducerade pluripotenta stam (iPS)-celler (Cancer et al. 2019). Det skriver docent Fredrik Swartling vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet i en översikt av området. Han understryker att upptäckten är viktig för att vi ska förstå hur den vanligaste elakartade barnhjärntumören av typen medulloblastom uppstår i spädbarn. Samtidigt fann forskarna att tumörerna svarar på behandlingar riktade mot signalvägen mTOR som idag används för att hämma epilepsi hos små barn som fått sjukdomen tuberös skleros.

De senaste tio åren har medulloblastom från över tusen patienter kartlagts molekylärt via metyleringsanalys, helgenomssekvensering eller via RNA-sekvensering av hela tumören eller på singelcellsnivå. Subgrupperna av de medulloblastom som karakteriserats har fått namnen WNT, SHH, Grupp 3 och Grupp 4 och de kännetecknas av mutationer eller förändringar av specifika utvecklingsbiologiska gener som är inblandade i dessa subgrupper (Figur 1). Medulloblastom är ett typexempel på en tumörform där den molekylära informationen nu erbjuder så mycket mer än vad den histopatologiska analysen tidigare kunnat göra. Desmoplastisk histologi (cirka 20–25 procent av patienterna) korrelerar exempelvis ofta med en SHH-beroende tumör men det saknar prognostiskt värde i avsaknad av genetisk information om att suppressorgenen p53 är muterad (inaktiverad) eller om att onkgenen MYCN är amplifierad (överproducerad). Klassisk histologi (cirka 50–60 procent av fallen) kan ha mycket dålig prognos (30–40 procent överlevnad) om cancergenen MYC är amplifierad men väldigt god prognos om istället CTNNB1-genen (95 procent överlevnad) är muterad.

MER KOMPLEXT UPPBYGGDA
WNT- och SHH-medulloblastom heter så för att det är just signaleringsvägarna WNT (Wingless protein) och SHH (Sonic Hedgehog) som är uppreglerade eller förändrade i dessa grupper. Grupp 3 och Grupp 4 är däremot mer komplext uppbyggda i sin profil och deras indelning bygger inte på någon enstaka signaleringsväg. MYCN-proteinet som behövs för normal hjärnutveckling är ofta amplifierat eller överproducerat i SHH-gruppen som spädbarn ofta kategoriseras in i (Hovestadt et al. 2020). Medulloblastom kan botas i cirka 75 procent av fallen med operation, cytostatikabehandling samt strålning. De som överlever sin sjukdom drabbas ofta av komplikationer och biverkningar framför allt till följd av strålbehandlingen såsom neurologiska besvär och tillväxtstörningar. Med ökad riskgrupp erbjuds mer intensiv strålbehandling, ofta via avancerad foton- eller protonstrålning, vilket idag fortfarande är de mest effektiva sätten för att bota dessa tumörer. Det är cirka 12–15 barn och ett fåtal spädbarn varje år i Sverige som drabbas av medulloblastom. Vi har visat att de yngsta barnen som har SHH-tumörer med höga nivåer av MYCN och mTOR samt spridd, metastaserande cancer har väldigt dålig prognos. Vår förhoppning är att precisionsmediciner som specifikt hämmar mTOR-vägen fungerar på små barn med medulloblastom som inte svarar på standardbehandling.

STRÅLNING INGET ALTERNATIV
Det finns idag många läkemedel som kan blockera proteinet SMO som är ett viktigt protein för utvecklingen av vår hjärna. När SMO aktiveras och driver på SHH-vägen delar omogna celler i lillhjärnan på sig under fosterutveckling och spädbarnsålder men vid tvåårsåldern stängs normalt denna väg av eftersom fler celler då inte längre behövs. I utvecklingen av barnhjärntumörer har dessvärre något gått fel och SHH-vägen är fortfarande aktivt påslagen. SMO-hämning ser ut att vara en lovande behandling av tumörer hos vuxna som aktiverat SHH-vägen via SMOaktivering, men hos barn visar sig de flesta hämmarna ha väldigt allvarliga biverkningar där normal benutveckling störs och tillväxtplattorna växer ihop (Robinson et al. 2017). Det har lett fram till att dessa hämmare helt enkelt blivit mer eller mindre förbjudna att användas vid behandling för barn med hjärntumörer och att nya alternativ till riktad behandling med färre biverkningar nu behöver hittas. Strålning är effektivt och utgör en viktig hörnsten i standardbehandling av medulloblastom vilket leder till att mer än 70 procent av drabbade barn botas av sin tumör i kombination med olika typer av cytostatika efter att tumören avlägsnats med kirurgi. Strålning av den utvecklade hjärnan och ryggmärgen hos unga barn leder samtidigt till allvarliga neurologiska och hormonella biverkningar. Strålbehandlingen på onkologklinikerna förfinas hela tiden och till exempel har avancerad protonstrålning nyligen visat sig reducera vissa biverkningar jämfört med fotonstrålning som oftast används i strålbehandling, med bättre resultat för exempelvis IQ hos behandlade barn vilket är lovande (Kahalley et al. 2019b). Dock visar sig även sådan protonstrålning sänka kognitiv förmåga och IQ på behandlade barn jämfört med om de inte får någon strålning alls (Kahalley et al. 2019a). Samtidigt kan de minsta barnen inte strålas utan att de får allvarliga biverkningar varför man undviker att stråla barn som är under fyra år. Ju yngre barn desto känsligare är de. SHH-medulloblastom uppstår ofta hos barn under fyra år och en högriskgrupp involverar MYCN-amplifierade tumörer som även har mutationer i den skyddande p53- genen (Hovestadt et al. 2020) (Figur 1).

Läs hela artikeln

Akademiska störst i Norden på intern strålbehandling mot neuroendokrina tumörer

 

På bilden syns från vänster: Anders Sundin (överläkare och professor), Mattias Sandström (1:e sjukhusfysiker), Anna Eriksson (avdelningschef molekylärbilddiagnostiska avdelningen) och Mark Lubberink (gruppchef inom medicinsk fysik och professor).

Akademiska är det sjukhus i Norden som erbjuder flest patienter med neuroendokrina tumörer intern strålbehandling med målsökande radioaktiva ämnen. Flytten till nya vård- och behandlingsbyggnaden innebär bättre faciliteter och potential att erbjuda fler patienter sådan individuellt anpassad cancerterapi.

– I och med flytten så har vi sannolikt en av de bättre behandlingsenheterna för cancerterapi med målsökande radioaktiva ämnen i världen. Patienterna kan observeras under hela behandlingen från strålskyddade rum, de har egen toalett/dusch och det är nära mellan vårdavdelning och enheter för diagnostik och behandling, säger Mattias Sandström, förste sjukhusfysiker och ansvarig för terapier med radioaktiva ämnen vid sektionen för medicinsk fysik.

Neuroendokrina tumörer, NET, bildas av celler som ska producera hormoner men som har förändrats så att de har blivit cancerceller. Cancertumörerna finns oftast i mag-tarmkanalen eller i lungorna, men kan även uppstå i andra organ som till exempel magsäcken, ändtarmen eller bukspottkörteln och därifrån sprida sig till, ofta till lever och lymfkörtlar.

Akademiska sjukhuset har ett nationellt och internationellt centrum inom onkologisk endokrinologi dit patienter med neuroendokrina tumörer remitteras. Sedan starten 2010 har närmare 900 patienter behandlats med målsökande radioaktiva ämnen. Av de cirka 80 patienter som behandlats per år kommer en fjärdedel från utlandet, framförallt från andra EU-länder.

Radioaktiva cancerläkemedel, även kallade radionuklidbehandlingar, är ett av flera exempel på målsökande behandling och används framförallt mot endokrina och neuroendokrina tumörer. Den vanligaste behandlingen är Lutetium-177-märkt octreotat som ges via injektion direkt i blodbanan. En annan sedan länge etablerad behandling på flera svenska sjukhus är med radioaktivt jod vid sköldkörtelcancer eller överfunktion av sköldkörteln. Flera ytterligare radioaktiva läkemedel är godkända eller i sena kliniska prövningar.

Enligt Mattias Sandström är fördelen jämfört med traditionell strålbehandling att man kan behandla den här typen av spridd cancer eftersom det målsökande ämnet tas upp i cancerceller i hela kroppen. Man behöver s.a.s. inte ens veta var metastaserna finns innan behandlingen, det målsökande ämnet hittar ändå dit. Tumörcellerna utsätts för en mycket kraftfull stråldos med acceptabla stråldoser till den omgivande vävnaden.

De senaste åren har sjukhuset legat i frontlinjen inom PET-kameradiagnostik och behandling. För bedömning av vilka patienter som lämpar sig för Lutetiumbehandling används PET-kameraundersökning. Med Gammakamera-undersökningar följs patienterna i detalj för att beräkna stråldoserna till njurar och benmärg.

– Enligt ursprungsprotokollet gavs fyra behandlingar. Genom att antalet Lutetium-behandlingar i stället optimeras individuellt för varje patient förbättras resultatet. Våra studier visar att överlevnaden ökar med flera år för patienter som klarar av att få så många behandlingar att man når övre stråldosgränserna för njurar och benmärg, jämfört med dem som inte gjorde det utan fick färre behandlingar, säger Anders Sundin, överläkare och professor i positronemissionstomografi (PET), och fortsätter:

– Över hälften av våra patienter får fler än fyra behandlingar, ibland upp till 10-12. I en nyligen publicerad studie har vi också visat att Lutetiumbehandling är säkert även för patienter som dessförinnan genomgått flera typer av cytostatikabehandlingar.


För mer information, kontakta:

Mattias Sandström, förste sjukhusfysiker och ansvarig för terapier med radioaktiva ämnen vid sektionen för medicinsk fysik, tel: 018-611 27 49, e-post: [email protected]

Anders Sundin, överläkare inom bild- och funktionsmedicin på Akademiska sjukhuset och professor i positronemissionstomografi vid Uppsala universitet, tel: 018-611 93 48,
e-post: [email protected]

Mark Lubberink, gruppchef inom medicinsk fysik på Akademiska sjukhuset och adjungerad professor i molekylär avbildningsfysik vid Uppsala universitet, tel: 018-611 96 44 eller 070-867 61 64,
e-post: [email protected]


FAKTA: Målsökande intern radioterapi (radionuklidbehandling) på Akademiska

  • Används framförallt som behandling mot neuroendokrina tumörer, eller NET som de också kallas. Dessa tumörer finns oftast i mag-tarmkanalen och i lungorna.
  • Sedan 2010 har runt 900 patienter behandlats med radioaktiva målsökande molekyler (70-80 per år). Det görs närmare åtta behandlingar i veckan, cirka 350 per år.
  • Varje patient får minst 4-5 behandlingar, ibland över 10.
  • De målsökande molekylerna som är märkta med Lutetium injiceras i blodet, transporteras till tumörcellerna, tar sig in i dessa och avger strålningen.