Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Vakenkirurgi vid maligna gliom: Så kan patientens cerebrala funktioner kartläggas under pågående operation

När en elak gliacellstumör, ett gliom, vuxit in i hjärnvävnaden står vården och patienten inför en svår balansgång. Att ta bort så mycket som möjligt av tumören ökar överlevnaden. Samtidigt innebär en operation risker för att kroppsliga och kognitiva funktioner påverkas, framför allt om tumören ligger i känsliga områden. Att ha möjlighet att genomföra öppen kirurgi där patienten är vaken har nationellt och internationellt blivit allt viktigare för centra som vill hålla högsta kvalitet i behandlingen av hjärntumörpatienter. Här beskriver neurokirurgen Rickard L Sjöberg kunskap och erfarenheter från de senaste årens användning av metoden vid Norrlands universitetssjukhus.

Neurokirurger brukar ofta använda begreppet ”ElokventKortex” som beteckning på områden där neurokirurgiskaingrepp (eller skada på hjärnan av andra skäl) kan förväntas leda till ”handikappande neurologiska
bortfall”1. Inom modern gliomkirurgi betraktas detsom allt viktigare att undvika sådana bortfall. Ett skäl tilldetta är observationer som talar för att kirurgiskt orsakadebortfall av motorik och tal kan vara förknippade med förkortad överlevnad, åtminstone hos patienter med höggradiga gliom2. Ett annat och kanske än viktigare skäl är att
även om maximal resektion tycks förlänga överlevnaden i grad II-IV gliom3, 4, kan kirurgi i typfallet, inte ens i kombinationmed andra behandlingsmodaliteter, bota sjukdomen. Av detta skäl betonas idag betydelsen av att gliomkirurgen eftersträvar en optimal ”onko-funktionell balans” i avvägningen mellan kirurgisk radikalitet och risken för kirurgiskt orsakade förluster i livskvalitet5. Kirurgen har alltså, enligt detta synsätt, anledning att sträva efter att förlänga gliompatientens liv men också att hålla i åtanke värdet i att detta liv har en rimlig livskvalitet.

FÖRNYAT INTRESSE
Denna typ av resonemang har lett till ett förnyat intresse för funktionsbevarande neurokirurgiska hjälptekniker. Ett exempel på en sådan teknik är den funktionella magnetkameraundersökningen, med vars hjälp det dels är möjligt att skapa ungefärliga kartor över såväl funktionella cerebrala nätverk som den individspecifika lokalisationen av exempelvis tal eller motorik. Andra exempel är transkraniell magnetisk stimulering och användning av motoriska stimulerings- potentialer.

Den enklaste, äldsta och samtidigt mest exakta av dessatekniker är dock att helt enkelt neurologiskt och neuropsykologiskt testa och kartlägga patientens cerebrala funktioner under pågående operation. Så kallad ”vakenkirurgi”.
Det i grunden enkla i att inte ha neurokirurgiska patienter sövda illustreras av Bengt Ljunggren som beskriver hur en av de första hjärntumör-operationerna i Sverige kom att bli vakenkirurgisk, närmast av en slump. Detta ska ha skett på Serafimerlasarettet i Stockholm 1922 då en ung Herbert Olivecrona opererade ett akustikusneurinom på sin andra neurokirurgiska patient, med denne liggande med ansiktet mot golvet. Den så kallade ”dropparen” (som ansvarade för att hålla patienten sövd genom att droppa eter på patientens mask) kom enligt beskrivningen att placeras under operationsbordet och där bli så påverkad av eterångorna att han somnade trots att narkosen knappast hade någon effekt alls på patienten.

Det enklaste bedömdes i denna situation vara att släpa undan dropparen och fortsätta operationen, som ska ha tagit 6 timmar, i lokalbedövning. Detta ska ha bidragit till att lokalbedövning i början av 1900-talet blev vanligt som enda anestesi vid de neurokirurgiska operationerna på Serafimerlasarettet6. Möjligheten att operera på detta sätt såväl då som nu har naturligtvis sin grund i det faktum att hjärnan till skillnad från hjärnhinnor och skalp helt saknar känsel.

Läs hela artikeln

Bröstcancervården i Jönköping först ut med individuella patientöversikter

De åtta diagnosspecifika individuella patientöversikterna (IPÖ) som är på väg att införas i cancervården i Sverige har alla sitt ursprung i en nationell generisk modell. Arbetsgruppen för IPÖ bröstcancer var de som först kom igång med att utveckla en patientöversikt enligt den generiska modellen. Hösten 2018 började Onkologkliniken vid Länssjukhuset Ryhov i Jönköping att registrera palliativa patienter i det nya verktyget och sedan januari 2019 använder de det även för patienter med primär bröstcancer.

Per Nodbrant, verksamhetschef för Onkologkliniken i Jönköping, berättar att önskemålet att snabbt få överblick över patienternas sjukdomshistoria och möjligheten att följa upp och utvärdera verksamheten var drivkrafter bakom att de satte igång.
– Patientöversikten med sitt upplägg och sin layout med figurer och grafer kan verkligen göra skillnad, inte minst vid de interna terapikonferenserna. Patientöversikten ger en snabb överblick av journalinnehållet och det bidrar till en effektivare och bättre handläggning av patientfallen, säger han. Per Nodbrant ser också att IPÖ ger många fördelar och möjligheter i samband med uppföljning och styrning av verksamheten och att de tidigare saknat ett bra verktyg för sådant. De har inte på något enkelt sätt kunnat få fram vilka patienter med en viss diagnos som står på en viss typ av behandling eller vilka resultat det genererar.

FÅR SNABBT VIKTIGA SVAR
– Vi har rätt bra koll på klinikens volymer för besök, behandlingar, diktat, vårddygn med mera. Men sådant som vilken typ av vård och behandling vi producerar och hur det går för patienterna vet vi mycket mindre om. Med patientöversikten kan vi snabbt besvara flera viktiga frågeställningar där vi tidigare enbart kunnat göra kvalificerade gissningar, säger Per Nodbrant.
Tack vare patientöversikten kan de plocka fram data som är av stor betydelse för klinikens verksamhet och utveckling såväl medicinskt som ekonomiskt, till exempel förskrivning och kostnader för CDK4/6-hämmare för 2019, hur många patienter per år som uppfyller inklusionskriterierna för att ingå i en klinisk strålbehandlingsstudie, hur många som under 2019 har inkluderats i någon klinisk studie och hur stor andel av de strålbehandlade patienterna som erhållit adjuvant bröstcancerbehandling.
– Vi kan även snabbt följa upp att läkarna är medvetna om klinikens behandlingsrekommendationer, där det kan vara aktuellt med flera preparat och vi kanske av kostnadsskäl valt att rekommendera ett av dem. Det är förstås extra viktigt nu när det börjar komma flera konkurrerande preparat på samma indikation, säger Per Nodbrant.

Läs hela artikeln

Ny kunskap om hur RNA rör sig kan bidra till nya läkemedel mot cancer

Forskare vid Karolinska Institutet rapporterar i tidskriften Nature att de har funnit ett helt nytt tillvägagångssätt som korta RNA-molekyler använder för att styraproduktionen av proteiner inne i cellerna. Studien visar att en RNA-molekyl, som spelar en viktig roll i cancer, kan påverka sin aktivitet genom att förändra sin struktur. Upptäckten öppnar för helt nya strategier att behandla olika typer av cancer.

Korta RNA-molekyler i våra celler som kallas mikroRNA reglerar aktiviteten hos budbärar-RNA (mRNA) – molekylen som kodar för byggstenarna i vår kropp, proteinerna. Exakt hur denna reglering går till är inte känt i detalj, men man vet att mikroRNA kan tysta mRNA-molekyler och därmed förhindra proteinproduktion. Därför kan de användas som verktyg eller mål för läkemedelsbehandling, skriver Katja Petzold, docent vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, som lett studien.

P53, proteinet som är känt som genomets portvakt och en viktig cancerregulator, aktiverar transkription avmikroRNA 34a (miR-34a) och är i en återkopplingsslingareglerad av miR-34a, riktad mot Sirt1, som inaktiverar
p53. MiR-34a tillhör den klass av mikroRNA som reglerar proteinuttryck via RNA-induced silencing complex – RISC. RISC består av proteinet Argonaute (här hAgo2) som är laddat med en guide-RNA (en miRNA). Guiden kodar information för målet, som behöver regleras, i de första åtta baserna, så kallade seed-sequence. Om seed består av de åtta Watson-Crick-basparen regleras miRNA mest effektivt, och tills nu har man inget annat medel för att förutsäga miRNA-effektiviteten annat än genom sekvensen av seed – åtta av 22 nukleotider av hela mikroRNA.

KÄRNMAGNETISK RESONANS
Vi utforskade därför hur hela miRNA-sekvensen, dess struktur och även strukturändring förklarar regleringseffektiviteten av miRNA med exemplet miR-34a. Vi studerade strukturen av mikroRNA och dess förändringar, för vi vet att en struktur i sig själv inte kan förklara funktionen. Man kan tänka sig det som att en bild av en stängd sax som ser ut som en dolk, bara om den öppnar sig får den funktionen att skära. Tidigare har man sagt att en struktur relateras till en funktion, men nu måste vi utveckla det mer: en RNA-molekyl behöver ändra sin struktur för att uppfylla sina funktioner. En RNA-molekyl kan även ha flera olika strukturer som kan relatera till olika funktioner eller växla mellan att sätta på och stänga av funktionen. I vår studie använde vi kärnmagnetisk resonans (NMR, magnetröntgens atom-upplösta syskon) för att avslöja attmiR-34a ändrar sin struktur via en ändring i basparning(bild, övre del). Vi använde ett avancerat NMR-experiment som heter R1? relaxation dispersion, som kan mäta rörelse av en atom och olika tillstånd/strukturer av denna atom, därtill olika tillstånd som hela miRNA kan befinna sig i.

Dessa tillstånd kallar vi exalterade tillstånd, för att de har lite mer energi, motsvarande en vätebindning, än grundtillståndet. Grundtillståndet är strukturen man kan avbilda med experiment som Kryo-EM eller röntgenkristallografi och är RNA:s mest stabila tillstånd, som molekylen spenderar mest tid i. Exalterade tillstånd är i kemisk jämvikt med grundtillståndet och finns bara under ett ögonblick, till och med kortare än en blinkning. Vi har upptäckt att miR-34a, som formar ett komplex med budbärar-RNA (mRNA) av Sirt 1 (silent information regulator 1: mSirt1), existerar i två olika tillstånd (bilden). Grundtillståndet, som finns 99 % av tiden, och det exalterade tillståndet, som finns 1 % av tiden och har en livslängd på ungefär en millisekund. De två tillstånden är ganska lika och i grundtillståndet är seed bara 6.5 baspar långt (övre del i bilden), vilket förklarar varför den inte nedreglerar så bra. Med ett byte av detta baspar från en Watson-Crick GC till en wobble GU baspar förlängs seed till åtta baspar och gör komplexen maximalt aktiva. Seed-förlängning möjliggör också att resten av miR- 34a kan binda mSirt1 (undre del i bilden) och därför intensifieras hela aktiviteten av RISCen vidare. Strukturen och dynamiska ändringar av strukturen är mätt i en in vitro-miljö, som betyder att den är i en minimalistisk omgivning med bara vatten och salt i små glasrör.

Därför behövde vi visa att denna ändring verkligen händer i en naturlig miljö, i humancellerna. Vi använde en ljusbaserad cellanalys baserad på ett protein som kallas Luciferase, som producerar lika mycket ljus som det finns luciferase- proteinmolekyler. Vi testade detta i HEK-celler och det visade sig att det exalterade tillståndet verkligen var mer aktivt. Grundtillståndet har en förmåga att nedreglera mSirt1 till 50 % av mängden och det exalterade tillståndet kan nedreglera mSirt1 dubbelt så mycket. Dock är det inte lika mycket som man hade förväntat sig från in vitro NMRexperimenten, där skillnaden mellan tillstånden är 100 gånger. Troligt är att jämvikten mellan tillstånden i cellerna inte är densamma som i in vitro-experimentet, till exempel kan grundtillståndet i cellerna bara bli 66 % och det exalterade tillståndet 33% (och därför får vi bara dubbelt så mycket nedreglering), då vi inte vet hur cellernas miljö påverkar jämvikten som vi har studerat. En intressant detalj är att energiskillnaden mellan det två tillstånden är pytteliten, om man bara ändrar lite pH, salt, proteinkoncentration eller någonting annat, kan jämvikten ändra sig helt och snabbt. Därför tror vi att det kan bli en snabb regleringsmekanism i cellerna.

Läs hela artikeln

 

Immunterapi vid pankreascancer?

Efter många, många års basal forskning och minst lika många trevande kliniska försök är idag immunterapi vid cancer en klinisk realitet. Men när det gäller pankreascancer har framstegen dröjt – här förklarar Åke Andrén-Sandberg vad detta sannolikt beror på.

Det mest slående exemplet vad gäller framsteg är kanske malignt melanom, som vid spridning förr var en obotlig sjukdom men som idag någon gång kan botas och ofta hållas i schack av immunterapi1. De mest lyckade immunterapierna hittills är baserade på att T-cellerna kan identifiera cancerceller genom deras unika antigen och sedan döda dem. Immunterapin utnyttjar denna centrala egenskap genom ett flertal identifierade mekanismer, exempelvis förstärkning av de endogena T-cellernas antitumorala aktivitet genom överföring av genetiskt modifierade tumörspecifika T-celler. Därigenom kan man bryta immundämpande funktioner inducerade av cancern, vilka skadar T-cellernas naturliga immunövervakning2. Trots att man kommit långt kunskapsmässigt avseende basal biologi och vid några cancerformer kliniskt, har framstegen uteblivit vid pankreascancer. Det är därför av intresse att veta vad som skiljer pankreascancern från de tumörer där immunterapier lyckats.

PREKLINISKA MODELLER
Duktal pankreascancer har klassiskt beskrivits som tämligen ointressant immunologiskt vad avser djurmodeller eftersom cancern nästan helt saknar intratumorala CD8+ Tceller. När man prövat immunologiska modeller som visat effekt på andra cancertyper har pankreas-cancern sällan haft någon effekt, exempelvis då man prövat interleukin 2, onkolytiska virus, ”checkpoint”-blockad, TGF-beta-inhibitorer, neoantigenvacciner och CD47-blockad3. Även om de som enstaka behandling inte haft någon effekt kan det naturligtvis inte uteslutas att de kan bidra till effekt av kombinationsbehandlingar.

Kronisk inflammation inducerar eller driver tumörprogressionen
Det är känt sedan 1993 kliniskt att kronisk pankreatit kan ge upphov till pankreascancer, men de biologiska mekanismerna har huvudsakligen kartlagts i musmodeller. Det är klarlagt att muterat Kras i dessa modeller är obligata och att komponenter i den inflammaotiska processen driver tumörutvecklingen: interleukin 6, medfödda (”innate”) immunceller och regulatoriska B-celler medan interleukin 13 omvandlar makrofager till tumörstödjande makrofager. CD4+ T-celler producerar interleukin 17 som verkar som tumörpromotorer för vissa cancrar. Utöver detta hämmar CD4+ T-celler CD8+ T-cellers svar på tumörutveckling. Detta bara taget som exempel på det komplexa molekylärbiologiska spelet som gör att kronisk inflammation i pankreas kan utveckla pankreascancer.

Läs hela artikeln

Antihistaminet desloratadin och överlevnad i cancer – så ser det intressanta sambandet ut

Kan en högst vanlig allergimedicin förbättra överlevnaden hos patienter med den allvarliga hudcancersjukdomen malignt melanom? En ny forskningsstudie från Lunds universitet tyder på att så kan vara fallet.
”Tidigare studier har visat att samma antihistaminer har överlevnadsvinster i bröstcancer. Nu ser vi samma sak när det gäller malignt melanom. Men det krävs mer forskning för att konfirmera resultaten”, skriver här professor Håkan Olsson, Lunds universitet. Han är en av forskarna bakom studien som nyligen publicerats i den vetenskapliga tidskriften Allergy.

Antihistaminer är välbeprövade läkemedel vars främsta användning varit vid allergi och närbesläktade tillstånd samt vid autoimmuna sjukdomar. Tidigt utvecklade antihistaminer hade vissa besvärande biverkningar som risk för sedering och hjärtbiverkningar som omöjliggjorde dess användning. Moderna antihistaminer har till stor del varit biverkningsfria förutom lätt sedering i enstaka fall och har globalt använts av miljontals patienter i olika
åldersgrupper. De preparat som framförallt använts i Sverige är cetirizin, ebastin, loratadin, desloratadin, fexofenadin och klemastin.

Tidiga studier av antihistaminer och dess roll vid tumörsjukdomar har varit motsägelsefulla, bland annat beroende på att man inte särskilt olika typer av antihistaminer. Vår forskargrupp kom i kontakt med antihistaminer och dess roll för canceröverlevnad genom att vi i en initial studie  såg en överlevnads-vinst vid bröstcancer hos patienter som hade autoimmuna sjukdomar1. Vid fortsatta analyser kunde vi visa att det inte var autoimmuniteten i sig själv som betingade överlevnadsvinsten utan bruket av antihistaminet desloratadin.

STUDIER AV BRÖSTCANCER
Vid studier av bröstcancer (n=61 627) sammanlänkade vi cancerregister, dödsorsaksregister och läkemedelsregistret i en nationell populationsbaserad studie. Vi valde att studera tidsperioden 2005 till 2013 då desloratadin då fortfarande var under patentskydd. Från cancerregister hämtades födelseår och kalenderår. Sjukdomsstadium imputerades då TNM-stadium var ofullständigt och delvis felaktigt åren 2008–2012 i cancerregistret. Desloratadin uppvisade en signifikant bättre överlevnad både peridiagnostiskt och postdiagnostiskt. Både hos patienter med hormonreceptorpositiva och hormonreceptornegativa tumörer sågs en överlevnadsvinst som väl matchade andra terapimodaliteter. Även en bättre överlevnad sågs hos användare av loratadin och ebastin. Antihistaminerna cetirizin, fexofenadin och klemastin uppvisade ingen överlevnadsvinst mot icke-användare. Då loratadin metaboliseras till desloratadin är det oklart om loratadin har en egeneffekt.

Om man slog ihop användare av desloratadin och loratadin minskade risken för en kontralateral bröstcancer talande för en möjlig preventiv effekt. Den vanliga terapidosen med desloratadin har varit 5–10 mg och i vissa fall med urticaria 20 mg/dag. Data antyder att en högre dos är bättre, men data är inte signifikant, sannolikt beroende på att för få är högdosanvändare. En lag time-analys pekar på att 4 års behandling är bättre än 1 års behandling. Resultaten vid bröstcancer har redovisats på ASCO, AACR och San Antonio Breast Conference5-8. Bröstcancerstudien är nu publicerats i Acta Oncologica3. Patent för desloratadin-behandling av bröstcancer har erhållits i USA och Europa.

Läs hela artikeln