Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nya kliniska kännetecken vid aggressiv bröstcancer

Bilden är tagen i mikroskop och föreställer bröstcancerceller som uttrycker en stamcellsmarkör (i grönt) och ett tätt sammanvuxet mitokondrielt nätverk (i rött). Foto.

Bilden föreställer bröstcancerceller som uttrycker en stamcellsmarkör (i grönt) och ett tätt sammanvuxet mitokondrielt nätverk (i rött). Foto: Maciej Ciesla

 

Forskare från Lunds universitet har upptäckt en ny mekanism där cancerceller kapar metabolismen hos ribonukleinsyra (RNA) för att påverka sin egen ämnesomsättning. Studien, nu publicerad i Molecular Cell Journal, förklarar aggressiva kliniska kännetecken i trippelnegativa bröstcancerformer.

Forskarna bakom studien; Cristain Bellodi, Maciej Ciesla och Ana Bosch. Foto.

Forskarna bakom studien; Cristian Bellodi, Maciej Ciesla och Ana Bosch. Foto: Helena Fritz

RNA-splicing är ett viktigt steg i genuttryck som formar cellens identitet under utveckling och som ofta ändras vid cancer hos människor. Processen utförs av ett komplext maskineri som kallas spliceosom och möjliggör produktion av flera proteiner från enskilda gener. Genom att titta på proteinnivåerna för RNA-splitsfaktorn SF3A3 har forskarna kunnat identifiera olika typer av bröstcancer med hög återfallsrisk och dålig prognos.– RNA-splicing förändras ofta vid cancer och vi ville därför förstå de grundläggande mekanismerna genom vilka cancerceller kapar spliceosomen för att främja tumörutveckling, förklarar Maciej Ciesla, biträdande forskare och försteförfattare till artikeln.Hämmar cellernas tumörogena aktivitet

Forskarteamet fann att förhöjda univår av proteinet SF3A3 ledde till splitsförändringar som påverkade gener som är involverade i regleringen av mitokondrier – cellernas energikraftverk.

– Eftersom avreglerad energiproduktion är ett kännetecken för cancer, antog vi att påverkan på SF3A3 skulle hämma metabolismen och bröstcancercellernas tumörogena aktivitet, förklarar forskningsledare Cristian Bellodi.

Oväntat nog såg de att om proteinet SF3A3 blockerades i bröstcancercellerna, påverkades inte bara cellernas ämnesomsättning, utan cellerna uttryckte även gener som var specifika för vissa cancerceller.

– Dessa cancerceller liknar genetiskt de stamceller som initierar cancerutvecklingen, fortsätter Cristian Bellodi.

Förklarar specifika kliniska kännetecken vid svårbehandlade bröstcancerformer

Tillsammans med Ana Bosch läkare på Skånes universitetssjukhus, analyserade forskarna information från Sweden Cancerome Analysis Network – Breast (SCAN-B), den största populationsbaserade databasen från bröstcancerpatienter i världen. Påfallande nog fann de att SF3A3-proteinnivåer kunde identifiera distinkta typer av bröstcancer, som kännetecknas av en hög risk för återfall och dålig prognos.

– Detta kan förklara specifika kliniska kännetecken vid svårbehandlade bröstcancerformer och ger viktiga insikter om de molekylära mekanismer som anpassar genetisk information som bidrar till tumörutveckling, säger Ana Bosch, som är medförfattare till studien.

Publikationen är ett samarbete mellan Stem Cell Center och Lund cancer center vid Lunds universitet. 

Projektet finansieras av Cancerfonden, The Swedish Foundations’ Starting Grant (SFSG), StemTherapy & Vetenskapsrådet. Cristian Bellodi är Ragnar Söderberg Fellow i Medicine och en Cancerfonden Young Investigator. Maciej Cieśla stöds av ett Cancerfonden postdoktoralt stipendium. Ana Bosch stöds av den statliga finansieringen för unga kliniska forskare i Sverige (ALF) och Fru Berta Kamprad Foundation.

Länk till publikationen i Molecular Cell Journal:

Oncogenic translation directs spliceosome dynamics revealing an integral role for SF3A3 in breast cancer

Nobelpris och cancerforskning: Mellan framgång och skandal

I början av oktober varje år riktar forskare över hela världen blickarna mot Stockholm. Vem ska tilldelas Nobelpriset i fysiologi eller medicin? Inte bara för de enskilda laureaterna är Nobelförsamlingens beslut omvälvande. På grund av den enorma mediala uppmärksamheten världen över påverkas hela forskningsfältet där pristagarna är verksamma. Här gör vi några nedslag i prishistorien med fokus på onkologi.

Vad krävs för att tilldelas ett Nobelpris?
I Alfred Nobels testamente står att endast den är prisvärdig som gjort den «största nytta för mänskligheten» under det föregående året. Det gäller alltså för prisjuryn att ringa in enstaka forskare som gjort nydanande upptäckter, och inte minst att undvika uppenbara snedsteg som kan ifrågasätta prisets ryktbarhet. Med tanke på de otaliga medicinska uppslag inom vitt skilda fält som presenteras varje år är det en grannlaga uppgift för Nobelkommittén att kora en till tre pristagare.

Listan på Nobelpris i fysiologi eller medicin som gått till cancerforskare är lång. När James P. Allison och Tasuku Honjo fick medaljerna 2018 med den officiella motiveringen ”for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation” lades ytterligare två namn till raden. Andra prominenta exempel de senaste femtio åren är Harald zur Hausen ”for his discovery of human papilloma viruses causing cervical cancer” 2008, J. Michael Bishop och Harold E. Varmus ”for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes” 1989 och David Baltimore, Renato Dulbecco och Howard Martin Temin ”for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell” 1975. Lägger vi också till det delade priset 1966 mellan Peyton Rous ”for his discovery of tumour- inducing viruses” och Charles
Huggins ”for his discoveries concerning hormonal treatment of prostatic cancer” är nog de flesta överens om att Nobelkommittén valt ut viktiga upptäckter inom internationell cancerforskning.

Det gäller – med facit i hand – dock inte priset 1926 till Johannes Fibiger ”for his discovery of the Spiroptera carcinoma”. I Nobelprisets historia finns förvånansvärt få ”Nobel errors”. Missarna som brukar lyftas fram inom medicin-priskategorin är 1949 (António Egas Moniz och lobotomin), 1927 ( Julius Wagner-Jauregg och den så kallade malariaterapin) och just Fibiger. Alla tre hyllades av samtida experter, men med tiden blev kritiken allt hårdare. Vem var då denne Fibiger, och varför var det ett misstag att ge priset till honom?

Läs hela artikeln

P-piller minskar risk för både äggstockscancer och endometriecancer

En studie från Uppsala universitet1, där man inkluderat över 250 000 kvinnor, visar att p-piller skyddar mot både äggstocks- och endometriecancer. Den skyddande effekten består flera decennier efter att man slutat använda p-piller. Här beskriver forskargruppsledare Åsa Johansson vad den nya kunskapen kan betyda för möjligheten att i framtiden ge mer individuella råd till kvinnor.

I början av 1960-talet godkändes det första p-pillret som preventivmedel, och det beräknas att 80 procent av alla kvinnor i Västeuropa idag använder p-piller någon gång under sin livstid2. En av de första biverkningarna av p-piller, som rapporterades redan 1961, var en ökad risk för blodpropp3. Sedan dess har studier indikerat att p-piller kan kopplas till en akut ökad risk för såväl hjärtinfarkt som andra kardiovaskulära sjukdomar4,5. Under det senaste 15 åren har användandet av p-piller minska något i Sverige (Figur 1), delvis till följd av rapporter som belyser de skadliga effekterna. Denna minskning har till viss del kompenserats av en ökning av andra typer av hormonella preventivmedel. Det finns även belägg för att p-piller kan påverka risken för cancer. Även tidigare studier har visat att p-piller faktiskt kan skydda mot äggstockscancer och endometriecancer7,8.

I den aktuella studien från Uppsala universitet1, har forskarna säkerställt dessa resultat och visar på att den skyddande effekten varar många årtionden efter det att kvinnorna slutat använda p-piller. Såväl äggstocks- som endometriecancer drabbar framförallt äldre kvinnor, långt efter att de slutat med p-piller. Dock kan mutationerna som orsakar cancern ha skett flera decennier före själva diagnosen. Det finns även ett mycket tydligt samband mellan hur stor den skyddande effekten är och hur många år en kvinna ätit p-piller (Figur 2).

Läs hela artikeln

effektivare behandling vid KML

Genom att växla mellan eller kombinera olika läkemedel mot en speciell typ av leukemi, kan sjukdomen behandlas mer effektivt. Det visar Jonathan Lindström i sin avhandling från Linnéuniversitetet. Han har genom simulationer undersökt sjukdomen kronisk myeloisk leukemi (KML). Jonathan Lindström ville se hur olika typer av behandlingar påverkade risken för cancercellerna att bli resistenta, och redogör här för upplägget av studien och hur den nya kunskapen kan användas.

Det finns i dagsläget effektiva behandlingar för kronisk myeloisk leukemi (KML) och andra cancerformer som drivs av philadelphiakromosomen och tyrosinkinaset Bcr-Abl1. Tack vare att Bcr-Abl1 är centralt för cancerns tillväxt, kan man med hjälp av tyrosinkinashämmare (TKI) effektivt blockera tillväxtsignaleringen. För KML innebär det en drastisk minskning av cancerceller i blodet. Dock kan behandling med TKI normalt sett inte bota KML, och förr eller senare utvecklas en resistent variant som kräver modifierad behandling, och kan leda till att cancern övergår från den långsamma kroniska fasen till aggressiva och svårbehandlade slutfaser.

KML kan delas in i cancerstamceller (CSC), celler som kan dela sig obegränsat men som är få till antalet, och mer differentierade celler som sprider sig i blodomloppet men som inte själva kan ge upphov till en ny tumör. De differentierade cellerna är vad som främst orsakar direkta symptom när de konkurrerar med fungerande blodkroppar. Men det är CSC som i grunden producerar fler differentierade celler, och så länge det finns CSC kvar så kan cancern återkomma1. Vid behandling med TKI påverkas tillväxten av alla cancerceller, men CSC elimineras inte av behandlingen utan de växer istället sakta i bakgrunden. Det finns alltså en konstant eller långsamt växande population av CSC även under en effektiv behandling och förr eller senare kommer en CSC utveckla någon form av resistens, vilket marginellt eller drastiskt ökar dess tolerans mot behandlingen.

Resistenta CSC kommer att växa snabbare, och potentiellt konkurrera ut de andra cancerstamcellerna; behandlingen har alltså skapat ett selektionstryck som driver evolutionen mot läkemedelsresistens. De differentierade celler som bildats från en resistent stamcell har samma behandlingstålighet, och när ett sådant skifte sker i stamcellspopulationen leder det till att en resistent cancer uppstår. Den vanligaste resistensanpassningen är en mutation i Bcr-Abl1 som minskar affiniteten för en eller flera TKI. Andra mekanismer som kan orsaka resistens är en uppregulering av Bcr-Abl1-produktionen vilket ökar tillväxtsignaleringen, eller en modifikation i transportöraktiviteten så att inhibitorer transporteras ut eller inte transporteras in i samma utsträckning2. Det finns fem olika TKI som används vid behandling av KML, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib och ponatinib.

Varje medicin har ett mer eller mindre unikt spektrum av mutationer i Bcr-Abl1 som kan orskaka resistens i någon utsträckning (Figur 1). Det gör att man ofta, men inte alltid, kan behandla en resistenscancer genom att byta medicin till en av de andra. Ponatinib är unik då ingen enkel mutation (mer specifikt ingen förändring av endast en nukleotid) ger betydande resistens. Alla de andra är bland annat känsliga mot den så kallade gatekeeper-mutationen T315I. Ponatinib har dock mer allvarliga biverkningar och används därför bara om det är nödvändigt.

Läs hela artikeln

Prisbelönt arbetssätt i Karlstad

”Hela mottagningen är en sådan oas. Trots att de arbetar med en tung patientgrupp känner man redan när man kliver in genom dörren att alla är på rätt plats och trivs med sitt arbete.”
Dessa ord, som kommer från den tacksamma patienten Jessica Dahlin, bidrog till att gynekologiska onkologimottagningen vid Centralsjukhuset i Karlstad i höstas fick Patientpriset 2020 av Forum för Healthpolicy.

Juryns motivering lyder:
Gynekologiska onkologimottagningen är ett fint exempel där samarbete sker över gränserna, patienten är i centrum, alla läkare är pålästa om patientens tillstånd och de digitala verktygen fungerar. Patienterna vittnar om en verkligt patientcentrerad vård, med en koordinerande kontaktsjuksköterska som är spindeln i nätet. Här berättar en handfull stolta medarbetare om den välfungerande verksamheten på mottagningen där helhetstänk, kontinuitet, samordning, smidig logistik och tätt teamarbete är några av nyckelorden:

Här berättar en handfull stolta  medarbetare om den välfungerande verksamheten på mottagningen där helhetstänk, kontinuitet, samordning, smidig logistik och tätt teamarbete är några av nyckelorden:

Emma Johansson, barnmorska och kontaktsjuksköterska:

”Jag har varit anställd inom kvinnosjukvården i 15 år. Sedan fem år arbetar jag på gyn-onkologiska mottagningen och jag trivs väldigt bra med att arbeta med den här patientgruppen.»
Under några år roterade jag mellan den här mottagningen och förlossningsvården, två olika delar av livet. Det som lockade mig att stanna här på gyn-onkologen är att man kan skapa längre relationer med patienterna, att man får följa dem under hela vårdprocessen, oavsett utgång. Vi har även ett nära samarbete med det palliativa teamet.
Eftersom vi är en liten enhet där allt är samlat på ett ställe – utredning, diagnos, behandling, (både kirurgi och cytostatika) och uppföljning
– får vi en helhetsbild av patienten. Den enda strålbehandling vi inte utför här i Karlstad är brakyterapi, den görs i Örebro, men vi hjälper alltid patienten med all logistik, all planering och alla bokningar oavsett vilken behandling det gäller. Alla sjuksköterskor här är utbildade kontaktsjuksköterskor och patienten kan ringa oss vid behov. Om det är jourtid ringer de till avdelning 14 som vi har ett nära samarbete med. Eftersom de kan ringa direkt till vår avdelning där vi har direktinläggning behöver de aldrig gå via akuten (förutom nu i coronatider om de har förkylningssymtom).
Att kunna arbeta på ett så genomtänkt sätt är verkligen givande och att vi fick det här fina priset visar att även patienterna uppskattar det vi gör.”

Läs hela reportaget