För 22:a året i rad anordnades i början av september Karolinska Hematology Seminar. Som vanligt bestod dagen av högkvalitativa föreläsningar med internationell expertis inom ett urval hematologiska tillstånd, kreerat av professor Magnus Björkholm vid Karolinska Institutet. Tack vare att seminariet de senaste åren hållits som ett webinar var årets talare spridda över världen – i år så långt bort som Houston i USA. På schemat i år stod uppdateringar av Hodgkin lymfom (HL), diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), klonal hematopoes, myelodysplastiskt syndrom (MDS) samt kronisk myeloisk leukemi (KML). Varje föreläsning följdes av en diskussion, modererad av en kliniker med expertis inom aktuellt område.
Hodgkin lymfom
Dagen inleddes med en uppdatering om Hodgkin lymfom (HL) av Graham Collins, professor och hematolog vid Oxford University Hospital i England. Professor Collins föredrag utgick från fem aktuella frågeställningar vid HL. Den första punkten var: Förbättra och skynda på diagnostiken vid HL. Ett påstående som möjligen kan uppfattas som något förvånande och kontroversiellt vid HL, en diagnos där den stora majoriteten av patienter idag botas. Detta gör att forskningsfältet vid HL idag till stor del fokuserar på att minimera behandlingsbiverkningar med bibehållen terapeutisk effekt. Professor Collins visade dock data på att ökad medvetenhet om HL inom sjukvården och kortare tid till diagnos är en av de viktigaste forskningsfrågorna för patienter med HL, varför professor Collins ville lyfta denna punkt. Glädjande nog finns faktiskt en potentiellt användbar biomarkör för HL, TARC, som eventuellt kan användas för att tidigt stärka misstanke om HL. TARC är en cytokin (CCL-17) som produceras av Hodgkin Reed-Sternbergcellerna i >90% av alla HL. TARC har studerats som en potentiell biomarkör vid HL under ett antal år. Nyligen kom en av de första studierna som prospektivt utvärderat TARC som ett diagnostiskt hjälpmedel. Studien bestod av 103 patienter med HL som alla hade blodprov sparade i USAs militära databas som var tagna innan deras HL diagnos, samt 204 kontroller från samma databas utan senare insjuknande i HL. Författarna fann att majoriteten (79/103) av patienter med HL hade mätbart TARC i minst ett prov innan diagnos, ibland flera år tidigare. Fram för allt var det negativa prediktiva värdet högt, då samtliga kontroller var negativa för TARC.
Med tanke på att HL är en så ovanlig diagnos är det knappast aktuellt med screeningprogram. Däremot kan TARC eventuellt fungera som ett diagnostiskt hjälpmedel vid diffusa symptom med klinisk misstanke om HL. Likaså lyfte professor Collins att en biomarkör som TARC kan bli potentiellt värdefull för att utvärdera behandlingseffekt, samt hjälpa kliniker att exempelvis värdera signifikansen av kvarvarande upptag på uppföljande PET-röntgen.
Molekylär revolution?
Biomarkörspåret fortsatte även under professor Collins nästa punkt: Pågår en molekylär revolution vid HL? Cell-fritt tumör DNA (ctDNA), DNA som utsöndrats från tumörceller till blodet, har visat sig vara av stort värde vid HL. Genetiska analyser på tumörvävnad vid HL försvåras nämligen av att bara cirka 1% av tumören består av Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) celler och att mikrodissektion av dessa krävs inför DNA-extraktion. Tack vare HRS-cellernas höga apoptosgrad läcker de dock stora mängder ctDNA till blodet. ctDNA har således kunnat användas för att kartlägga HL genomiskt. Hittills har två huvudsakliga grupper identifierats: H1 och H2. Att HL har en bimodal åldersfördelning är välkänt. Intressant nog verkar H1 och H2 till stor del fördela sig likadant. H2 var i studien mer än dubbelt så vanlig bland patienter över 60 år. H2-profil var associerad med sämre prognos, vilket dock förstås kan förklaras av den högre medelåldern i denna grupp. Intressant nog fann studien att H2-gruppen hade fler T-cellskloner och högre andel CD8+ T-celler i mikromiljön. Professor Collins förklarade att detta kan tala för att H2-subtypen är mer immunologiskt beroende och att det i sin tur kan förklara varför PD1-hämmare såsom nivolumab (Opdivo) verkar mer effektiv för äldre patienter med HL. Vidare nämnde professor Collins att ctDNA, liksom TARC, också har potential att fungera som en biomarkör för att utvärdera behandlingssvar och detektera återfall.
Behandlingsbiverkningar vid HL
Nästa ämne professor Collins tog upp var behovet av att minska biverkningar vid behandling av HL, inte minst de sena med tanke på att patienter med HL ofta är unga. Trots att mindre strålfält använts har bland annat svenska data nyligen visat att lungfunktionen efter HL-behandling kan vara påverkad lång tid efter behandlingsavslut. Professor Collins funderade på om detta beror på bleomycin, som ingår i flertalet cytostatikaregimer vid HL är potentiellt lungtoxiskt. Vidare visade professor Collins att risken för sekundära maligniteter i ECHELON-1 studien, som jämförde standardbehandling med ABVD mot A-AVD (bleomycin utbytt mot brentuximab vedotin (BV, Adcetris)) hos patienter med avancerade stadium av HL, var högre bland patienter som behandlades med bleomycin. Huruvida detta beror på bleomycinet eller slumpmässiga faktorer är förstås svårt att säga.
Det finns anledning att ta professor Martin Hutchings på orden då han är en av de internationellt sett största experterna på bispecifika antikroppar. Hutchings har deltagit i ett stort antal studier med olika preparat vid fas I-enheten på Rigshospitalet i Köpenhamn. Foto: BOSSE JOHANSSON
Studie visar total överlevnad
Nästa punkt på föredraget rörde frågan huruvida bleomycin har sett sina sista dagar vid HL terapi. Talande för detta visade professor Collins bland annat resultat från just ECHELON-1-studien. Här såg man både förbättrad progressionsfri och total överlevnad efter sex år, bland patienter som behandlas med A-AVD i stället för ABVD. I Sverige har denna studie inte fått stort genomslag då vår standardbehandling för avancerade stadier av HL inte är ABVD, utan sedan många år eskalerad BEACOPP. Även här har dock mycket lovande, bleomycinfria alternativ dykt upp. Professor Collins redogjorde för HD21-studien vari patienter randomiserades till antingen escBEACOPP eller BreCADD. I BreCADD är bleomycin och vinkristin ersatta med brentuximab vedotin (Adcetris). Likaså är prokarbazin utbytt mot dakarbazin och i stället för den långa prednisolonkuren ges fyra dagar högdos dexametason.
Totalt 1500 patienter inkluderades i studien och vid fyra års uppföljning var den händelsefria överlevnaden i BreCADD-gruppen hela 94,3% – väldigt bra siffror med tanke på att det rör sig om patienter med högrisksjukdom. BreCADD var även signifikant bättre än jämförelsearmen, trots att studien planerats som en non-inferiority studie.
Vidare lyckades studien med sitt ursprungliga syfte; att minska behandlingstoxiciteten, även om det enligt professor Collins inte var så mycket färre biverkningar som man initialt förväntat sig. Att BreCADD kommer ersätta escBEACOPP som standardbehandling vid avancerade stadier av HL i Sverige är således troligt. För äldre patienter, som inte tål behandling med escBEACOPP, finns det också hopp. Professor Collins redovisade data från SWOG S1826-studien där patienter med avancerade stadium av HL randomiserades mellan nivolumab (N)-AVD och BV-AVD.
N-AVD visade sig fram för allt ha bättre effekt än jämförelsearmen för patienter 60 år eller äldre. I den gruppen var den händelsefria överlevnaden vid ett år 93% med N-AVD, jämfört med 57% med BV-AVD. Att äldre patienter verkade ha större nytta av nivolumab trodde professor Collins kan ha att göra med att äldre patienter med HL oftare har H2-subtyp samt att brentuximab vedotin gav mer biverkningar hos äldre i studien, vilket ledde till fler behandlingsavbrott.
