Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Längre progressionsfri överlevnad för patienter med HER2-positiv spridd bröstcancer som behandlats med Enhertu (trastuzumab deruxtecan)

IDMC (Independent Data Monitoring Committee) rekommenderar att man avbryter studien i förtid baserat på primära effektdata i studien. Resultaten indikerar också en förbättrad total överlevnad.

Positive high-level results from the head-to-head DESTINY-Breast03 Phase III trial showed that Enhertu (trastuzumab deruxtecan), the AstraZeneca and Daiichi Sankyo Company, Limited (Daiichi Sankyo) HER2-directed antibody drug conjugate (ADC), demonstrated superiority over trastuzumab emtansine (T-DM1).

At a planned interim analysis, the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) concluded that DESTINY-Breast03 met the primary endpoint of progression-free survival (PFS) showing a highly statistically significant and clinically meaningful improvement for patients with HER2-positive, unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

In DESTINY-Breast03, Enhertu also showed a strong trend toward improved overall survival (OS) compared to T-DM1 in a key secondary endpoint, although the OS data are still immature. The safety profile of Enhertu was consistent with previous clinical trials, with no new safety concerns identified and no Grade 4 or 5 treatment-related interstitial lung disease events.

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, said: “There is a continued need for new options and better outcomes for patients with HER2-positive metastatic breast cancer who often experience disease progression after initial treatment with available standards of care. These transformative progression-free survival results demonstrate the superiority of Enhertu compared to T-DM1, and the encouraging safety data may open future opportunities to bring this benefit to patients in earlier treatment settings.”

Ken Takeshita, Global Head, Research and Development, Daiichi Sankyo, said: “DESTINY-Breast03 is the first global Phase III head-to-head trial of Enhertuagainst an active control and supports the potential of this medicine to become the new standard of care for patients with HER2-positive metastatic breast cancer following initial treatment with trastuzumab and a taxane. We believe this highly sophisticated and specifically engineered ADC is fulfilling its promise to reshape the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer, with the goal to move into earlier lines of treatment for HER2-positive breast cancer and many other HER2-expressing tumour types across our broad clinical trial programme.”

The data will be presented at an upcoming medical meeting and shared with health authorities.

Enhertu is approved for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received two or more prior anti-HER2-based regimens in the metastatic setting in the US, Japan, the EU and several other countries based on the results from the DESTINY-Breast01 trial.

Enhertu is being further assessed in a comprehensive clinical development programme evaluating efficacy and safety across multiple HER2-targetable cancers, including breast, gastric, lung and colorectal cancers.

HER2-positive breast cancer
Breast cancer remains the most common cancer and is one of the leading causes of cancer-related deaths in women worldwide.1 More than two million patients with breast cancer were diagnosed in 2020, resulting in nearly 685,000 deaths globally.1 Approximately one in five patients with breast cancer are considered HER2-positive.2

HER2 is a tyrosine kinase receptor growth-promoting protein expressed on the surface of many types of tumours, including breast, gastric, lung and colorectal cancers.3 HER2 protein overexpression may occur as a result of HER2 gene amplification and is often associated with aggressive disease and a poor prognosis in breast cancer.4

Despite initial treatment with trastuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.5 More effective options are needed to further delay progression and extend survival.5-7

DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03 is a global head-to-head, randomised, open-label, registrational Phase III trial evaluating the safety and efficacy of Enhertu (5.4mg/kg) versus T-DM1 in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane. The primary efficacy endpoint of DESTINY-Breast03 is PFS based on blinded independent central review. Secondary efficacy endpoints include OS, objective response rate, duration of response, clinical benefit rate, PFS based on investigator assessment and safety.

DESTINY-Breast03 enrolled approximately 500 patients at multiple sites in Asia, Europe, North America, Oceania and South America. For more information about the trial, visit ClinicalTrials.gov.

Enhertu
Enhertu is a HER2-directed ADC. Designed using Daiichi Sankyo’s proprietary DXd ADC technology, Enhertu is the lead ADC in the oncology portfolio of Daiichi Sankyo and the most advanced programme in AstraZeneca’s ADC scientific platform. Enhertu consists of a HER2 monoclonal antibody attached to a topoisomerase I inhibitor payload, an exatecan derivative, via a stable tetrapeptide-based cleavable linker.

Enhertu (5.4mg/kg)is approved in Canada, the EU, Israel, Japan, the UK and the US for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received two or more prior anti-HER2-based regimens in the metastatic setting based on the results from the DESTINY-Breast01 trial.

Enhertu (6.4mg/kg) is also approved in Israel, Japan and the US for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma who have received a prior trastuzumab-based regimen based on the results from the DESTINY-Gastric01 trial.

Enhertu development programme
A comprehensive development programme is underway globally, evaluating the efficacy and safety of Enhertu monotherapy across multiple HER2-targetable cancers, including breast, gastric, lung and colorectal cancers. Trials in combination with other anticancer treatments, such as immunotherapy, are also underway.

Enhertu was highlighted in the Clinical Cancer Advances 2021 report as one of two significant advancements in the “ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers,” based on data from both the DESTINY-CRC01 and DESTINY-Gastric01 trials, as well as one of the targeted therapy advances of the year in non-small cell lung cancer (NSCLC), based on the interim results of the HER2-mutated cohort of the DESTINY-Lung01 trial.

In May 2020, Enhertu also received Breakthrough Therapy Designation for the treatment of patients with metastatic NSCLC whose tumours have a HER2-mutation and with disease progression on or after platinum-based therapy.

Daiichi Sankyo collaboration
Daiichi Sankyo and AstraZeneca entered into a global collaboration to jointly develop and commercialise Enhertu (a HER2-directed ADC) in March 2019, and datopotamab deruxtecan (DS-1062; a TROP2-directed ADC) in July 2020, except in Japan where Daiichi Sankyo maintains exclusive rights. Daiichi Sankyo is responsible for manufacturing and supply of Enhertu and datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca in breast cancer
Driven by a growing understanding of breast cancer biology, AstraZeneca is starting to challenge, and redefine, the current clinical paradigm for how breast cancer is classified and treated to deliver even more effective treatments to patients in need – with the bold ambition to one day eliminate breast cancer as a cause of death.

AstraZeneca has a comprehensive portfolio of approved and promising compounds in development that leverage different mechanisms of action to address the biologically diverse breast cancer tumour environment. AstraZeneca aims to continue to transform outcomes for HR-positive breast cancer with foundational medicines Faslodex(fulvestrant) and Zoladex (goserelin) and the next-generation oral SERD and potential new medicine AZD9833.

PARP inhibitor, Lynparza(olaparib) is a targeted treatment option for metastatic breast cancer patients with an inherited BRCA mutation. AstraZeneca with MSD (Merck & Co., Inc. in the US and Canada) continue to research Lynparza in metastatic breast cancer patients with an inherited BRCA mutation and are exploring new opportunities to treat these patients earlier in their disease.

Building on the first approval of Enhertu, a HER2-directed ADC, in previously treated HER2-positive metastatic breast cancer, AstraZeneca and Daiichi Sankyo are exploring its potential in earlier lines of treatment and in new breast cancer settings. To bring much needed treatment options to patients with triple-negative breast cancer, an aggressive form of breast cancer, AstraZeneca is testing immunotherapy Imfinzi (durvalumab) in combination with other oncology medicines, including Lynparza and Enhertu, investigating the potential of AKT kinase inhibitor, capivasertib, in combination with chemotherapy, and collaborating with Daiichi Sankyo to explore the potential of TROP2-directed ADC, datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca in oncology
AstraZeneca is leading a revolution in oncology with the ambition to provide cures for cancer in every form, following the science to understand cancer and all its complexities to discover, develop and deliver life-changing medicines to patients.

The Company’s focus is on some of the most challenging cancers. It is through persistent innovation that AstraZeneca has built one of the most diverse portfolios and pipelines in the industry, with the potential to catalyse changes in the practice of medicine and transform the patient experience.

AstraZeneca has the vision to redefine cancer care and, one day, eliminate cancer as a cause of death.

AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company that focuses on the discovery, development, and commercialisation of prescription medicines in Oncology, Rare Diseases, and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazeneca.com and follow the Company on Twitter @AstraZeneca.

Contacts
For details on how to contact the Investor Relations Team, please click here. For Media contacts, click here.

References

1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

2. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

3. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

4. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

5. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

6. Mounsey L, et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

7. Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.

D-vitamin minskar behovet av opioider vid palliativ cancersjukdom

Patienter med D-vitaminbrist som fick D-vitamintillskott hade ett minskat behov av smärtlindring och lägre grad av trötthet vid palliativ cancerbehandling, visar en randomiserad och placebokontrollerad studie av forskare vid Karolinska Institutet. Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Cancers.

Porträtt av forskaren Linda Björkhem-Bergman i sjukhusmiljö.

Linda Björkhem-Bergman. Foto: Karolinska Institutet.

Bland patienter med cancer i palliativ fas är D-vitaminbrist vanligt förekommande. Tidigare studier har visat att låga nivåer vitamin D i blodet kan ha ett samband med smärta, infektionskänslighet, trötthet, nedstämdhet och lägre självskattad livskvalitet.

En tidigare mindre studie, som inte var randomiserad eller placebokontrollerad, tydde på att tillskott av vitamin D skulle kunna minska opioiddoser, minska antibiotikaanvändning och förbättra livskvaliteten hos patienter med avancerad cancer.

I den nu aktuella studien deltog 244 cancerpatienter med cancer i palliativt skede, inskrivna i ASIH, avancerad sjukvård i hemmet, i Stockholm under åren 2017-2020.

Långsammare ökning av opiod-dosering

Alla studiedeltagare hade brist på vitamin D vid start. De lottades till 12 veckors behandling med vitamin D i relativt hög dos (4000 IE/dag) eller placebo.

Forskarna mätte sedan förändring i opioid-doser (som ett mått för smärta) vid 0, 4, 8 och 12 veckor efter studiestart.

– Resultaten visade att vitamin D-behandling tolererades väl och att de vitamin D-behandlade patienterna hade en signifikant långsammare ökning av opioid-doserna än placebo-gruppen under studieperioden. Dessutom upplevde de mindre cancer-relaterad trötthet, så kallad fatigue, jämfört med placebo-gruppen, säger Linda Björkhem-Bergman, överläkare vid Stockholms Sjukhem och docent vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet.

Porträtt av Maria Helde Frankling.

Maria Helde Frankling. Foto: Karolinska Institutet.

Stor studie inom ASIH

Däremot sågs ingen skillnad mellan grupperna avseende självskattad livskvalitet eller antibiotikaanvändning.

– Effekterna var ganska små, men statistiskt signifikanta och kan ha klinisk betydelse för patienter med vitamin D brist som är i palliativ fas i sin cancersjukdom. Detta är första gången man visar att vitamin D-behandling till palliativa cancerpatienter kan ha en effekt på både opioid-känslig smärta och fatigue, säger studiens försteförfattare Maria Helde Frankling, vid tiden för studiens genomförande överläkare vid ASIH och postdoc vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet.

Studien är en av de största läkemedelsstudier som genomförts inom ASIH i Sverige. En svaghet med studien är det stora patientbortfallet. Endast 150 av 244 patienter kunde fullfölja 12 veckor eftersom många patienter dog av sin cancersjukdom under studiens gång.

Studien har finansierats av Region Stockholm (ALF), Cancerfonden, Stockholms sjukhems Jubileumsfond och har genomförts med stöd av ASIH Stockholm Södra och ASIH Stockholm Norr.

Publikation

“‘Palliative-D’ – Vitamin D supplementation to palliative cancer patients. A double blind, randomized placebo-controlled multi-center trial”. Maria Helde Frankling, Caritha Klasson, Carina Sandberg, Marie Nordström, Anna Warnqvist, Jenny Bergqvist, Peter Bergman, Linda Björkhem-Bergman. Cancers, online 23 juli 2021, doi:10.3390/cancers13153707.

Immunterapi – spelar kön roll vid behandlingsval?

Immunterapi – spelar kön roll vid behandlingsval?
Välkommen på webinar den 1 september 2021 kl 12.00 med Dr Fabio Conforti.

Dr Fabio Conforti från European Institute of Oncology presenterar under detta webinar sin kliniska och forskningsmässiga erfarenhet kring könets påverkan på effekt och toxicitet vid Immunterapi.
Ämnet för webinaret är: Effect of gender in cancer immunotherapy outcome and toxicity.

Dr Conforti arbetar som onkolog vid Euorpean Institute of Oncology i Milano, Italien där han fokuserar på patientomhändertagande vid ovanliga tumörer samt preklinisk translationell forskning.

MSD hoppas du har möjlighet att närvara vid detta unika tillfälle.

Mer information och anmälan

Nya rön om cancercellers tillväxt öppnar för framtida möjligheter i cancerbehandling

För att en cell ska kunna växa och dela på sig behöver den tillverka nya proteiner. Detta gäller även för cancerceller. I en ny studie som publicerats i Science Advances har forskare vid Karolinska Institutet undersökt proteinet eIF4A3 och dess roll i cancercellers tillväxt. Studien visar att genom att blockera eller minska tillverkningen av detta protein, uppstår andra processer som gör att cancercellernas tillväxt och celldelning upphör och att de så småningom dör.

Dimitris Kanellis (vänster) och Mikael Lindstrand vid en apparat som fraktionerar ribosomer

Dimitris Kanellis (vänster) och Mikael Lindström vid en gradientstation för fraktionering av ribosomer. Foto: Louise Lidemalm.

Kroppens normala celldelning är noggrant kontrollerad, där gener i cellen tydligt reglerar när det är dags att starta och stoppa celldelning.

Ibland rubbas denna balans och cellen fortsätter att dela sig ohämmat. Efter en tid uppstår en liten samling av celler – cancer kan vara på väg att bildas.

– När en cell ska växa tillverkas nya proteiner bland annat genom att cellens DNA-information översätts till mRNA som ligger till grund för skapandet av proteiner. Cellen behöver även tillverka rRNA till cellens små fabriker, ribosomerna, som ansvarar för att tillverka proteiner, säger docent Mikael Lindström, medförfattare och del av professor Jiri Barteks forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik , Karolinska Institutet, som har utfört studien.

Forskargruppen har undersökt odlade cancerceller och cancervävnad där eIF4A3- proteinets uttryck var högt jämfört med normal vävnad.

Genom att tillsätta syntetiskt framtagna små molekyler som senare kan vidareutvecklas till färdiga läkemedel, hämmades produktionen av eIF4A3. Forskarna upptäckte då två tydliga förändringar hos cancercellerna.

– För det första såg vi att blockeringen av eIF4A3 medförde att proteinet p53 aktiverades, ett protein som har en viktig roll att bekämpa just cancerceller, säger Dimitris Kanellis, postdoktor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, och studiens förstaförfattare.

Protein som motverkar varandra

En utmaning vid många tumörer är dock att p53-proteinets positiva funktioner motverkas av ett annat protein, MDM2.

– Intressant nog noterade vi att blockeringen av eIF4A3 även innebar att MDM2-proteinet förändrades. Denna förändring bidrar till att upprätthålla och förstärka p53 och kan vara till en fördel när vi vill hämma cancercellers tillväxt, fortsätter Dimitris Kanellis.

Studiens huvudsakliga slutsatser visar att utarmning eller hämning av eIF4A3 aktiverar p53, förändrar tillverkningsprocessen av proteiner och hämmar tillväxten av cancerceller genom att störa ribosomproduktionen.

Nya möjligheter för cancerpatienter

Kunskapen om eIF4A3-proteinets betydelse öppnar upp för nya möjligheter till bättre och effektivare behandling av cancerpatienter.

Porträtt av professor Jiri Bartek i grå tröja.

Jiri Bartek. Foto: Ulf Sirborn.

– Upptäckten är mycket relevant då den här typen av målinriktade behandlingar kan innebära en ny möjlig approach inom kemoterapin, exempelvis vid tjocktarmscancer där cancercellerna ofta har en hög av nivå av ribosomer och snabb tillväxt. Ett annat exempel är sarkom, cancer i kroppens stödjevävnader, där vi vet att det ibland finns en överproduktion av MDM2. Det här ökar chansen till en effektivare behandling, säger docent Mikael Lindström och professor Jiri Bartek, korresponderande författare i studien.

Dessa rön lägger en viktig grund för fortsatta studier. Eftersom studien i huvudsak har utförts i odlade cancerceller och kliniskt tumörmaterial återstår det dock att se hur blockeringen av eIF4A3 kommer att påverka tillväxten av cancer in vivo.

– Det kan också finnas synergier mellan kemiska föreningar som blockerar eIF4A3 och läkemedel som redan idag används för att behandla cancer som vi nu kommer att forska vidare runt, avslutar Mikael Lindström.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, ERC och Karolinska Institutet.

Publikation

“The exon-junction complex helicase eIF4A3 controls cell fate via coordinated regulation of ribosome biogenesis and translational output”, Dimitris C. Kanellis, Jaime A. Espinoza, Asimina Zisi, Elpidoforos Sakkas, Jirina Bartkova, Anna-Maria Katsori, Johan Boström, Lars Dyrskjøt, Helle Broholm, Mikael Altun, Simon J. Elsässer, Mikael S. Lindström, Jiri Bartek. Science Advances, online 4 augusti 2021, doi: 10.1126/sciadv.abf7561.

Nyupptäckt transportväg för cellens sopor viktig för framtida sjukdomsbehandlingar

En hittills oupptäckt väg för cellens transport av ”sopor” kan få betydelse för bland annat framtida behandlingar av cancer och demenssjukdomar. Forskarna bakom studien har upptäckt en ny rutt som cellen använder för att bli av med cellulärt skräp. Skräp som annars skulle kunna ha skadat cellens arvsanlag.

Den nya transportvägen går genom cellkärnans membran, som normal sett skyddar vårt DNA. I studien stressade forskarna celler så att trafiken av små paket med avfall som skickas över cellkärnans membran ökade. På så sätt kunde forskarna visa att rutten användes för att bli av med cellulärt skräp som annars skulle kunna ha skadat cellens genom (arvsanlag).

– Denna insikt i cellens normala funktion kan ha betydelse för såväl cancer som demenssjukdomar, säger Johanna Höög, som har lett forskningsstudien som nu publicerats i den högt rankande vetenskapliga tidskriften PNAS.

– Med hjälp av högupplösta elektronmikroskopiska bilder kunde vi se hur aggregat av proteiner skickades i små paket över cellkärnans membran. Tillsammans har vi nu beskrivit en tidigare okänd rutt i cellens sopsortering, säger Dimitra Panagaki, doktorand vid institutionen för kemi och molekylärbiologi på Göteborgs universitet och en av medförfattarna till studien.

Cellen bildar konstant nya proteiner
Inuti en cell bildas kontinuerligt nya proteiner, medan andra proteiner bryts ner till sina beståndsdelar och återvinns. Detta är viktigt för cellens hälsa, för precis som ansamling av skräp i vilken miljö som helst kan skadade proteiner bli giftiga.

– Denna helt oväntade koppling mellan transporten över cellkärnans membran och kvalitetskontrollen av cellens proteiner var det som jag tyckte var mest intressant, säger Jacob Croft, doktorand vid Göteborgs universitet och aktiv i projektet.

Vanligt fenomen i cellerna hos alla undersökta arter
I studien undersöktes också hur vanligt fenomenet att skicka små paket över cellkärnemembranet var. Forskarna kunde visa att företeelsen fanns hos alla arter som undersöktes, från små encelliga parasiter till mänskliga celler.

När forskarna sedan stressade cellerna på olika vis, genom att till exempel utsätta dem för farliga ämnen eller höga temperaturer, så vek sig fler proteiner fel och forskarna såg en ökad frekvens av ”soptransport” över cellkärnemembranet.

– Viktigast är kanske att skadade proteiner kommer bort från genomet, där de kan orsaka mutationer som i sin tur leder till fler skadade proteiner, säger Johanna Höög.

Skräpet kan döda cellen
En bristande avfallshantering i cellen kan bilda en ond spiral där skräpet till slut dödar cellen. Detta händer bland annat i hjärnan vid Alzheimers sjukdom och en del andra demenssjukdomar.

– Å andra sidan producerar cancerceller mer skräp än friska celler. Detta används av en del cellgifter, som stoppar cellernas normala avfallshantering, då dör cancercellerna snabbare än våra vanliga celler och cancern tillbakabildas, säger Johanna Höög.

Nya cancerbehandlingar möjligt
Eftersom cellens avfallshanteringssystem redan är en angreppspunkt för cancerbehandling anser forskarna att upptäckten av en okänd transportväg kan ha potential att leda till nya, mer effektiva, behandlingar av cancer.

När forskarna behandlade cellerna med en kemikalie som stoppar avfallshanteringen och idag används i cancerbehandlingar, ökade transporten av avfall över cellkärnans membran.

– Man kan säga att vi klistrade igen locket på cellens avfallskvarnar, så kallade proteasomer. Då behövde cellen kompensera och skickade ut de felveckade proteinerna längs med denna väg i stället, säger forskningsledaren Johanna Höög.

– Vi hoppas nu få mer forskningsanslag för att undersöka den molekylära mekanismen som ligger bakom denna cellulära avfallstransport och närmare undersöka fenomenet i cancerceller, avslutar hon.

Forskningen är ett samarbete mellan Naturvetenskapliga fakulteten och Sahlgrenska Akademin på Göteborgs universitet och Wennergrens institut på Stockholms universitet.

Digital publicering: https://www.pnas.org/content/118/30/e2020997118/tab-article-info
Titel: Nuclear envelope budding is a response to cellular stress