Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Ny optimism kring cancervacciner

Nu börjar den samlade informationen av kliniska data från vacciner med syntetiska långa peptider i kombination med kontrollspunktshämmare att ge uppmuntrande resultat. Under 2023 och framåt väntas data från större kliniska studier med multipla kontrollarmar. ”Ihärdig forskning som pågått i 40 år kan snart bära frukt när kontrollpunktshämmarnas intåg i kliniken ger oss möjlighet att etablera effekten av cancervacciner”, skriver här Sara Mangsbo, universitetslektor vid Institutionen för farmaceutisk biovetenskap i Uppsala, och två forskande medarbetare.

Ieran av framgångarna med kontrollpunktshämmare som nu är etablerad terapi vid flertalet indikationer lever fler och fler patienter – med tidigare obotbara maligniteter
– med en mer kronisk sjukdom. Ibland blir patienter mot alla odds också botade, i den eran är det lätt att uppleva en optimism. Men fortsatt behöver vi förstå varför vissa individer samt specifika tumörformer svarar bättre på kontrollpunktshämmare än andra och just T-cellernas roll för klinisk respons är numera vedertagen.

Idén kring användning av cancervacciner är inte ny, redan 1891 använde William Coley intratumorala injektioner av inaktiverade streptokockstammar (Coleys toxin) och kunde notera att det uppstod spontan remission för vissa patienter med sarkom. Kollegor var dock skeptiska och strategin vann inte mark, det var också svårt att statistiskt belägga effekten på grund av de mer anekdotiska och fåtal
fynd som sågs kring tumörregression. Andra exempel på lokal immunaktivering vid en tumör är användningen av en levande tuberkulosstam (BCG) som används för behandling av lokaliserad blåscancer och är en standardbehandling för patienter med lokaliserad blåscancer, när tumören bedöms som högrisk av patologen.

FRAMGÅNG MED KONTROLLPUNKTSHÄMMARE
Flertalet kliniska studier startades sent 70-tal och i början på 80-talet och mätbar effekt har uteblivit från randomiserade studier. Den nya optimismen som infunnit sig under sent 2000-tal fram till nu är starkt kopplad till framgångarna med kontrollpunktshämmarna och då framförallt risk/ nytta-effekten av PD1- och PDL1-blockering. Men förståelsen kring rollen av specifika T-celler för effekten av dessa
kontrollpunktshämmare har också faciliterat intåget. Vi vet att en enskild T-cells-klon kan vara avgörande för att målsöka tumören i ett första skede, men vi vet också att detta kan leda till en spridning av immunsvaret och att nya Tcells- kloner kan uppstå i vad vi kallar ”epitopspridning”.

Det gör att tron på just vacciner i kombination med kontrollpunktshämmare har stärkts. Kan vi skapa dessa potenta T-cells-kloner som känner igen tumören, kan vi också initiera, tända gnistan, för anti-tumörsvaret som sedan kan bibehållas med kontrollpunkthämmare. Vidare kommer då vaccinplattformens utformning att spela en roll i arbetet med att bistå kroppen att skapa dessa T-celler. Både adjuvantet, den del som aktiverar immunsvaret, samt antigenet, den bit som representerar tumören och som vi ska träna upp T-cellerna att känna igen, är viktiga komponenter för att skapa ett effektivt vaccin. Genom pandemin har nya verktyg, så som mRNA-plattformarna, kliniskt validerats för att ta fram vaccin och lärdomar kring effektiviteten av dessa plattformar inom infektionsområdet
kommer också att avspeglas inom tumörfältet. I tumörfältet där vi arbetar, med terapeutiska vacciner, måste vi dock fokusera på just T-cells-aktiveringen och inte produktion av antikroppar. Det gör att fler och fler ser en nytta i att använda specifika delar av ett protein, en liten peptidsekvens, för att rikta in T-cellerna mot just den delen och det kan göras genom att leverera koden, mRNAt för att producera
peptider, eller leverera peptiden som en syntetiskt skapad peptidkedja.

Läs hela artikeln

 

Rehabilitering efter cancer i lilla bäckenet

Rehabilitering efter cancer i lilla bäckenet
Medvetenheten behöver öka om de problem som kan uppstå – och hur de kan behandlas

Sedan 2016 finns en nationell arbetsgrupp för att utveckla och främja kunskapsuppbyggnad och omhändertagande av komplikationer och följdeffekter av behandling av cancer i lilla bäckenet. Här ger gruppens ordförande, Annika Sjövall, kolorektalkirurg på Karolinska Universitetssjukhuset och processledare kolorektalcancer på RCC Stockholm-Gotland, en uppdatering om arbetet.

Att genomgå cancerbehandling är ofta traumatiskt för patienten med risk för psykiska och fysiska effekter på kort och lång sikt. Efter cancer i lilla bäckenet, det vill säga urologisk, gynekologisk och kolorektal cancer, kan patienten tidigt eller sent få uttalade fysiska symtom i form av tarmbesvär, sexuell dysfunktion, smärtor i bäckenregionen och problem från urinvägarna. De fysiska problemen
kan påverka patientens livskvalitet och funktion i det dagliga livet. Problemen är ofta ett resultat av behandlingen, vilken kan omfatta en kombination av kirurgi, cytostatika, strålbehandling och hormonell behandling. Vårdgivare har en skyldighet att informera om, fånga upp och hjälpa patienter med problem som uppstår som följd av behandling. Vårdgivarna är dock experter på behandling av cancern och inte nödvändigtvis experter på seneffekterna.

Patienten å sin sida är fokuserad på att bli frisk från sin cancer och har kanske inte ork att söka hjälp för symtom som uppstått efter behandling eller ens vetskap om att något går att göra åt dem. Därför är det viktigt att varje enhet som handlägger patienter med cancer i lilla bäckenet har en plan för hur symtom och funktionsproblem efter behandlingen ska identifieras och hur de kan behandlas. För att detta ska bli verklighet är sedan 2016 en nationell arbetsgrupp (NAG) för bäckencancerrehabilitering etablerad av Regionala Cancercentrum (RCC) i samverkan. Gruppen har i uppdrag att utveckla och främja kunskapsuppbyggnad och handläggning av symtom och följdsjukdomar efter cancer i lilla bäckenet.

VAD HAR ARBETSGRUPPEN GJORT HITTILLS?
RCC har utsett regionala representanter som ingår i den nationella arbetsgruppen och har skapat regionala arbetsgrupper för att adressera bäckencancerrehabiliteringen. De regionala representanterna, eller en bäckencancerrehab-koordinator som utsetts som led i arbetet, samordnar befintliga resurser, identifierar utvecklingsområden och arbetar för att vården för patienter med behov av
bäckencancerrehabilitering utvecklas och optimeras.

I syfte att stödja kunskapsutvecklingen har NAG bäckencancerrehabilitering skrivit en Vägledning för bäckencancerrehabilitering, vilken är avsedd att vara en konkret hjälp för vårdgivare i den kliniska handläggningen av patienter som har besvär efter genomgången bäckencancer https://kunskapsbanken. cancercentrum.se/diagnoser/backencancerrehabilitering/. Vägledningen har rönt stor uppskattning hos vårdgivare och kan med fördel användas som underlag för utbildning och diskussion om vilken organisationsoch kompetensutveckling som behövs på den egna kliniken för att optimera omhändertagandet

Läs hela artikeln

 

Karolinska Hematology Seminar – Webbaserat arrangemang som bjöd på högklassiga föreläsningar

För andra året i rad förhindrades Karolinska Hematology Seminar att hållas i fysiskt format på grund av covid-19-pandemin. Den nittonde upplagan arrangerades istället som ett webb-baserat seminarium. I likhet med tidigare år var programmet fyllt av högklassiga föreläsningar av internationella experter inom hematologi. Under moderering av Magnus Björkholm, senior professor vid Karolinska Institutet, bjöds åhörarna på state-of-the-art-uppdateringar om Mb Waldenström, myelom, Hodgkins lymfom (HL), myelodysplastiskt syndrom (MDS) samt både akut och kronisk myeloisk leukemi (AML, KML). Passade nog var temat för årets ”special topic”-föreläsning pandemier genom tiderna.

Professor Hervé Dombret, verksam vid Hopital Saint-Louis i Paris och ordförande i Frankrikes förening för akut leukemi, var förste talare ut med en uppdatering om det senaste inom AML. Liksom vid många andra hematologiska sjukdomar har ökad kunskap kring genetiska förändringar vid AML lett till utveckling av nya målinriktade terapier. Ett av dessa är kinashämmaren midostaurin (Rydapt),
som hämmar FLT3-receptorsignallering. Mutation i FLT3 är en av de vanligast förekommande genetiska avvikelserna vid AML och påvisas hos cirka 25–30 procent av vuxna patienter med AML.

Mutationen är associerad med sämre prognos. Glädjande nog medförde tillägg av midostaurin dag 8–21 till standardinduktionsbehandling med daunorubicin och cytarabin förlängd överlevnad för patienter med AML med FLT3-mutation i fas 3-studien RATIFY.1 Fyra-årsöverlevnaden för patienter som erhöll midostaurin var 51.4 procent, jämfört med 44.3 procent för de som fick placebo. Studien ledde till godkännande av midostaurin som nu ingår i standardbehandlingen för patienter upp till cirka 70 år med FLT3-muterad AML. Ett annat tillskott till standardbehandlingen är Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), ett immunokonjugat mellan en CD33- antikropp och ett cytostatikum, calicheamicin. När gemtuzumab ozogami cin först introducerades avbröts studier på grund av toxicitet, men i lägre och fraktionerad dosering har det visat sig vara tolerabelt och förbättra både händelsefri och total överlevnad.2,3 Nyttan har dock fram för allt setts för patienter med lågrisk cytogenetik, varför det är för denna patientgrupp gemtuzumab ozogamicin idag är godkänt som tillägg till standardbehandling.2, 3

ÄLDRE OCH SKÖRA – UTMANING VID AML
En utmaning vid AML är behandling av sköra äldre patienter, där standardbehandling riskerar att vara intolerabelt toxiskt. Även för denna patientgrupp kommer behandlingsalternativen förhoppningsvis bli fler, effektivare och mer tolerabla framöver. Professor Hervé lyfte bland annat liposomalt daunorubicin och cytarabin (Vyxeos) som ett potentiellt mindre toxiskt alternativ för äldre.4 Preparatet används dock inte i Sverige, delvis på grund av att behandlingsresultat för motsvarande äldre patientgrupp i svenska AML-registret redan har bättre överlevnad än i studien som utvärderade Vyxeos.

Hedgehoginhibtorn Glasdegib (Daurismo) i kombination med lågdos cytarabin har också nyligen blivit godkänt i Europa för patienter med AML som inte bedöms tåla standardbehandling. Godkännandet baseras på BRIGHT- 1003-studien där AML-patienter som var 75 år eller äldre, svårt hjärtsjuka eller med nedsatt performance score eller njurfunktion randomiserades till antingen lågdos cytarabin+glasdegib eller lågdoscytarabin ensamt. Även om medianöverlevnaden som väntat var låg (8.8 månader) i denna sköra patientgrupp var den nästan dubbelt så hög i den experimentella armen.5 Inte heller glasdegib används dock rutinmässigt i Sverige än då läkemedlet ännu inte utvärderats av TLV/NT-rådet. BCL2- hämmaren venetoclax (Venclyxto) i kombination med det hypometylerande
läkemedlet azacytidin (Vidaza) är dock godkänt på indikation AML i Europa på basen av att kombinationen har visats ge både längre överlevnad och större andel remissioner jämfört med azacytidin ensamt, bland AML-patienter som inte bedömts lämpliga för intensiv kemoterapi.6 Även för patienter som har refraktär sjukdom eller drabbas av återfall av sin AML finns nya behandlingsalternativ. Tillägg av den nya, mer specifika och potenta, FLT3- hämmaren Gilterinib (Xospata) förlängde exempelvis ettårs-överlevnaden från 16.7 procent med endast standardbehandling till 37.1 procent hos patienter med återfall av eller refraktär FLT3- positiv AML.7 I takt med att det genetiska landskapet vid AML och dess inverkan på prognos och behandlingssvar kartläggs allt mer har genetiska avvikelser också fått allt större diagnostiska implikationer.

Professor Hervé lyfte bland annat att definitionen av sekundär AML kan komma att inkludera förekomst av specifika genetiska förändringar (till exempel SRSF2, SF3B1, ASXL1, EZH2).8 Vidare har tillägg av mutationsstatus förbättrat algoritmer för att avgöra nytta av allogen stamcelltransplantation. 9 Sist men inte minst avslutar Hervé Dombret föreläsningen med att lista en lång rad nya potentiella terapier
vid AML. Här inkluderades bland annat P53-reaktiveraren APR-246 (eprenetapopt), oralt azacytidin (Onureg) samt flera olika bispecifika monoklonala antikroppar och CAR-T-cellsterapier.
Vi skådar således en förhoppningsvis både ljus och spännande framtid inom AML-fältet.

Läs hela referatet

Framgångsrik behandling på möss för svår barncancerform

Tumörer hos möss med högriskneuroblastom försvann när de fick en ny kombinationsbehandling med precisionsläkemedel, visar forskare vid Göteborgs universitet i en ny studie. Det är ett viktigt steg mot en potentiellt botande behandling för en just nu svårbehandlad cancerform som drabbar små barn.

Studien publiceras i tidskriften Nature Communications, och är resultat av samarbete mellan forskare vid Göteborgs universitet och universitetet i Gent, Belgien.

Neuroblastom är en form av barncancer som drabbar det perifera nervsystemet, alltså den del av systemet som inte är hjärna eller ryggmärg. I Sverige diagnostiseras 20 till 30 barn per år. Cancerformen kan exempelvis starta i binjurarna, men tumörer kan uppstå i hela kroppen.


Ruth Palmer (foto: Malin Arnesson)

– I en del fall kan sjukdomen självläka och försvinna av sig själv, men den aggressiva formen har en mindre bra prognos. Den nuvarande behandlingen är väldigt tuff för barnen att gå igenom, och dess bieffekter ger konsekvenser för resten av livet, säger Ruth Palmer, professor i molekylär cellbiologi vid Göteborgs universitet, som leder en av forskargrupperna bakom den nya studien.

Tumörer försvann i möss

Studien visar att en behandling som kombinerar två olika precisionsläkemedel, som ingår i läkemedelsgrupperna ATR-hämmare och ALK-hämmare, eliminerar neuroblastomtumörers tillväxt i möss.


Joanna Szydzik och Dan Emil Lind i labbmiljö (foto: Bengt Hallberg)

– Efter 14 dagars behandling hade tumörerna försvunnit helt i två oberoende musmodeller. Efter 200 dagar fick en av mössen återfall, vilket är mycket lång tid för en mus, medan övriga möss förblev tumörfria, säger Dan Emil Lind, forskare i gruppen och en av publiceringens försteförfattare.

– Vi är förvånade över det mycket positiva resultatet. Det är anmärkningsvärt att ett tvåveckors protokoll som kombinerar dessa två precisionsläkemedel kan leda till fullständig tumörregression hos två oberoende musmodeller för neuroblastom, säger den andra förstaförfattaren, Joanna Szydzik, som var doktorand i gruppen när arbetet gjordes.

Uppföljning pågår

– I odling med cellinjer från människa ser vi samma uttryck av RNA och protein som i mössen, vilket indikerar att vi är på rätt spår, säger Jimmy van Den Eynden, forskare inom Cancer Research Institute Ghent vid universitetet i Gent, som lett den belgiska delen av arbetet.

Exakt varför kombinationsbehandlingen fungerat så bra i studien vet inte forskargruppen ännu, men deras hypotes är att mössens immunförsvar fick signaler om att tumörcellerna påbörjat programmerad celldöd, och de naturliga immuncellerna därför bröt ned tumörcellerna.

– Våra resultat är över förväntan. Vi har nu startat en uppföljning med andra ATR-hämmare för att undersöka hur de påverkar mössens immunförsvar. Vi vill veta varför denna kombinationsbehandling av precisionsmediciner mot ATR och ALK blir så bra, fortsätter Ruth Palmer.

Felbalanserade uttryck

De molekylära mekanismerna varför neuroblastom uppstår är bara delvis kända. Troligtvis uppstår fel i utvecklingen av perifera nervsystemet, som ger en felbalans av de proteiner som uttrycks i cellen, vilket leder till att neuroblastom uppstår. Det bakomliggande felet i cellen kan vara att en gen har försvunnit, att det finnas ett överuttryck av ett specifikt protein, eller att ett specifikt protein eller en gen har blivit muterad.

En fjärdedel av alla fall av högriskneuroblastom uppstår när den cancerdrivande genen MYCN är överuttryckt. I många fall uppstår detta överuttryck av MYCN tillsammans med ett påslag av genen ALK. När sådana cancerdrivande gener uttrycks i en cancercell vill den dela sig snabbare, och då kan något som kallas replikationsstress uppstå.

Fler alternativ behövs

Resultat från denna studie tyder på att patienter med neuroblastom, och då särskilt dem i högriskgrupper där kombinationen av generna MYCN och ALK lett till replikationsstress, kan dra nytta av läkemedelsbehandling med ATR-hämmare.

– Läkemedlen bromsar cancertillväxten, men lagar inte det grundläggande felet. Därför behövs ytterligare behandlingsalternativ för högriskneuroblastom som drivs av onkogenerna ALK och MYCN, avslutar Ruth Palmer.

Titel: ATR inhibition enables complete tumour regression in ALK-driven NB mouse models; https://doi.org/10.1038/s41467-021-27057-2

Ribosomen – en nygammal måltavla inom kemoterapin

Ribosomen – en nygammal måltavla inom kemoterapin
– nya rön om cancercellers tillväxt öppnar för framtida möjlighet i cancerbehandling

För att en cell ska kunna växa och dela på sig behöver den tillverka nya proteiner. Detta gäller även för cancerceller. I en ny studie som publicerats i Science Advances har forskare vid Karolinska Institutet undersökt proteinet eIF4A3 och dess roll i cancercellers tillväxt. Studien visar att genom att blockera eller minska tillverkningen av detta protein, uppstår andra processer som gör att cancercellernas tillväxt och celldelning upphör och att de så småningom dör. Här beskriver docent Mikael Lindström vad den nya kunskapen kan innebära för framtida möjliga cancerbehandlingar.

De senaste decennierna har gett oss en större insikt i hur olika cancersjukdomar utvecklar sig på molekylär nivå. Vi har också upplevt utvecklingen av nya terapiformer mot cancer som till exempel skräddarsydda små molekyler, antikroppar, samt andra former av immunterapier. Tillkomsten av precisionsmedicin har inlett en ny era som implicerar högre behandlingsselektivitet med möjlighet
till färre biverkningar. Cancerbehandling är dock fortfarande starkt beroende av de standardiserade behandlingsmetoderna inklusive konventionell kemoterapi som slår brett mot cancern men som visserligen ofta också kan komma

med påtagliga biverkningar. Även inom detta fält fortgår forskningen. Ett område som har rönt uppmärksamhet inom pre-klinisk utveckling av cancerläkemedel är inhibitorer mot cancercellens energikrävande produktion av proteinfabriker, ribosomerna. Vi har i en tidigare studie utvärderat redan godkända läkemedel och deras påverkan på ribosombiogenesen. I vår senaste studie, publicerad i Science Advances, presenterar vi data som visar på en ny möjlighet, en ny inkörsport, att i framtiden mer effektivt angripa cancercellens produktion av ribosomer samtidigt som vi aktiverar
p53 på olika sätt.

VARFÖR RIBOSOMEN?
Fokus för forskargruppens verksamhet, som startade 2015 i och med rekrytering av professor Jiri Bartek till Karolinska Institutet och SciLifeLab är bland annat att förstå vad som sker i cellen när fel uppstår i tillverkningen av ribosomer samt att mer i detalj undersöka verkningsmekanismer för läkemedel som blockerar denna process i cancerceller. Vi inriktar oss på förståelsen för produktion av ribosomalt RNA (rRNA) och sammansättningen av ribosomer. Varför fokus på just ribosombiogenesen (hädanefter förkortat RiBi) snarare än translation av mRNA? Det finns tre huvudsakliga motiv. 1) RiBi är en process som ofta är uppreglerad i cancerceller jämfört med normala celler. 2) Flera välkända cytostatika påverkar RiBi negativt. 3) Blockering av RiBi-processen är en mycket stark signal för att aktivera cellens skyddsprotein p53. Utvecklat mer i detalj, det första motivet är att steget från att vara en normal cell till att bli en cancercell kräver nya egenskaper samt förlust av olika
cellulära skyddsmekanismer.

Då cancerceller rent generellt anses ha en obegränsad delningspotential, och ofta en högre frekvens av celldelning, ses även en högre metabol aktivitet och biosyntes för att möjliggöra detta. Syntes av proteiner kan cellen styra på lite olika sätt, principiellt genom transkription av DNA till olika mRNA med hjälp av RNA Polymeras II eller rRNA (RNA Polymeras I), samt aktiviteten
i själva translationen. En förstorad nukleol struktur i cellkärnan och högre nivåer av ribosomer ses ofta i cancerceller jämfört med normala celler från motsvarande vävnad. Detta indikerar att en förhöjd translation från den befintliga ribosompoolen inte är tillräckligt för cancercellen, utan även en ökad produktion av ribosomer är nödvändigt.

Läs hela artikeln