Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nytt forskningsområde: Bygger nya biologiska system för att uppgradera immunförsvaret

Syntetisk biologi är ett nytt forskningsområde där man på genetisk väg bygger ihop komplexa biologiska system med nya funktioner som inte existerar i naturen. På så sätt kan man konstruera molekylära komponenter som ger levande celler förmågan att utföra specifika uppgifter baserat på rätt input. Här beskriver Axel Hyrenius Wittsten, forskare vid Lunds universitet, hur man kan programmera om immunceller till att mer effektivt söka upp och eliminera solida tumörer.

Vårt immunsystem har en enastående förmåga att söka igenom vår kropp efter sjuka celler. Nya vetenskapliga framsteg tillåter oss nu att dra nytta av immunceller för att rikta dem och förbättra deras förmåga att eliminera tumörceller, antingen via administration av immunostimulerande substanser som förbättrar en individs egen immunrespons mot tumörceller eller omprogrammering av en viss typ av immunceller, T-celler, för att lära dem att känna igen cancerceller via utvalda tumörmarkörer. Detta har gjort att vi nu befinner oss i ett skifte i vår syn på hur cancerbehandling kan komma att se ut i framtiden.

Trots att små molekyler och protein idag utgör den farmakologiska grunden för den behandling som an- vänds i kliniken, så är vi nu vid en punkt där vi kan programmera om celler så de kan detektera och eliminera tumörer. Genom att använda den senaste tekniken inom syntetisk biologi är det möjligt att vi en dag kommer att ha ”allt-i-ett-celler” som kan detektera, diagnostisera och slutligen behandla tumörer genom mångfasetterade system som tumörceller har svårt att gardera sig mot.

MULTIDISCIPLINÄRT FÄLT
Syntetisk biologi är ett multidisciplinärt fält i vilket man använder sig av kunskaper inom bland annat cellbiologi, signalvägar och DNA-manipulation för att designa och rekonstruera nya protein eller genetiska kretsar, vilket ger celler nya egenskaper och förmågor. En av de största framgångarna inom detta fält är utveck- lingen av ”Chimär Antigen Receptor” (CAR). Denna artificiella T-cellsreceptor (TCR) har förmågan att detektera definierade ytmarkörer (även känt som antigen) utan att behöva använda de naturliga TCR-signaleringskomplexen. Genom att uttrycka en CAR i T-celler kan man därmed rikta dessa programmerade T-celler mot tumör-associerade antigen för att effektivt eliminera maligna celler.

Detta har lett till enastående kliniska framgångar genom att rikta CAR-T-celler mot den allomfattande B-cellsmarkören CD19 hos svårbehandlade patienter med vissa typer av B-cells-associerad leukemi1 och lymfom2. Nyligen presenterades även lovande data från liknande kliniska prövningar i multipelt myelom3, där man i stället valt att rikta behandlingen mot den B-cells-kopplade markören BCMA. Anmärkningsvärt är att dessa kliniska responser uppnås hos patienter som slutat svara på flertalet traditionella behandlingsmetoder.

Gemensamt för dessa terapier är att de effektivt kommer åt de maligna cellerna genom att slå ut alla B-celler, friska som sjuka, och att patienter i stort kan tolerera detta. Dessvärre tappar eller nedreglerar ibland de lymfatiska leukemicellerna uttrycket av CD19, vilket gör att de inte längre känns igen av CAR-T-cellerna. För att komma runt detta problem har nya CAR-T-cellsversioner tagits fram som kan aktiveras av både CD19 och/eller CD224, den senare är ock- så en B-cellsmarkör som uttrycks av leukemiceller (Figur 1A).

Det har även gjorts försök att vidareutveckla CAR-T-cells-behandling mot myeloisk leukemi, men detta har visat sig svårt just på grund av avsaknaden av bra antigen som särskiljer leukemiceller från frisk vävnad. Exempel på lovande markörer är CD93 och CD123, vilka uttrycks av mye- loida leukemiceller men inte av friska essentiella blodceller. Dock uttrycker endotelceller både CD93 och CD123 vilket skulle orsaka oerhörd toxicitet vid potentiell CAR-T-behandling mot dessa två antigen. Som ett sätt att komma runt denna problematik har logiska syntetiska system utvecklats, i vilka specifika kombinationer av ytmarkörer avgör om CAR-T-celler ska aktiveras eller ej.

Detta åstadkoms genom en syntetisk receptor som kan inhibera en CAR (iCAR) i närvaro av en sekundär markör, så som ett antigen uttryckt på endotelceller. I korthet innebär det att CAR-T-celler aktiveras och eliminerar myeloida leukemiceller via till exempel CD93, men som skonar endotelceller då de ut- över CD93 också uttrycker en markör som ser till att iCAR stoppar aktivering av CAR-T-celler5 (Figur 1B). Alternativt

kan man också uppnå motsatsen där det krävs samtidig närvaro av två specifika antigen på de myeloida leukemicellerna för att CAR-T-celler ska bli ordentligt aktiverande och därmed eliminera de maligna cellerna. Konceptuellt har detta testats genom att dela upp de signaleringskomponenter som utgör en CAR i två olika receptorer, en riktad mot CD13 och en mot TIM36. Detta innebär att dessa CAR-T framförallt inriktar sig på leukemistamceller, som uttrycker både CD13 och TIM3, medan de i stort skonar normala blodstamceller som endast uttrycker CD13 (Figur 1C). Trots att dessa system fortfarande är i sin linda demonstrerar de möjligheten att kunna skapa de verktyg som krävs för att bredda CAR-T-cellers kliniska framgångar i hematologiska maligniteter.

Läs hela artikeln

FDA godkänner Carvykti/cilta-cel för behandling av Multipelt Myelom

FDA har godkänt ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) för behandling av vuxna patienter med RRMM som har behandlats med fyra eller fler behandlingar utan tillfredsställande resultat.

Läs godkännandet

CNS på ESMO: Väl fungerande teknik och mycket intressant vetenskapligt program

2021 års upplaga av ESMO ordnades virtuellt på grund av den fortsatta covid-19- pandemin. Här refererar Jonathan Bergkulla, specialistläkare i Umeå, ny kunskap utifrån ett CNS-perspektiv.

 

Även om det förstås inte var samma sak som att vara på plats i Paris fungerade det bra att ta del av de intressanta föreläsningarna hemifrån. Jag deltog inom ramen för Post-ESMO som anordnades för första gången i ett samarbete mellan Cancerakademin och Nationella onkologichefsrådet. Upplägget var detsamma som vid tidigare Post-ASCO med en ST-läkare som tillsammans med specialist-mentor bevakar ett på förhand bestämt tumörområde och sedan rapporterar de mest intressanta nyheterna på ett nationellt möte i Sverige. Jag hade fått i uppgift att bevaka CNS-tumörer tillsammans med Roger Henriksson från Umeå.

Vid årets ESMO presenterades tyvärr inga stora genombrott inom behandling av primära CNS-tumörer. Inom många andra diagnoser fortsätter immunterapi att vinna mark, men inom CNS har vi fortfarande inte sett några större studier med positiva utfall. Michael

Weller, som är verksam vid Zurich universitetssjukhus, gav en presentation om det aktuella läget inom immunterapi vid gliom med fokus på glioblastom. Immunterapi vid glioblastom är utmanande då glioblastom är lågimmunogena, återfinns i en miljö med naturligt låga nivåer av T-celler och dessutom har flertalet immunosuppressiva egenskaper i sin mikromiljö via flertalet olika signal- vägar1.

 

INGEN FÖRLÄNGD ÖVERLEVNAD
Flertalet olika vaccinstudier har gjorts eller är pågående. Den största hittills publicerade fas III-studien ACT IV inkluderade mer än 700 patienter med glioblastom med muterat EGFRvIII, vilket återfinns hos cirka 40 procent av patienter med glioblastom.

Patienterna erhöll standardbehandling med resektion eller biopsi med postoperativ radiokemoterapi följt av adjuvant temozolomid med tillägg av antingen placebo eller vaccinet rindopepimut, som är designat att ge en immunrespons mot muterat EGFRvIII. I denna studie kunde man inte se någon överlevnadsvinst med tillägg av rindopepimut2. I en annan liten fas I-studie med patienter med recidiverande glioblastom med muterat EGFRvIII erhöll 18 patienter behandling med anti-EG- FRvIII-CAR-T-celler. I denna studie såg man inga radiologiska responser och en kort progressionsfri överlevnad

på 1,3 månader. Man kunde se att behandlingen medförde förlust av antige- net hos tumörcellerna och uppkomst av en adaptiv resistens3.

Läs hela artikeln

Nu kommer ny kunskap om graviditetens påverkan på utveckling av ovarialcancer

Högre ålder vid barnafödande och fullgången graviditet minskar risken att utveckla äggstockscancer – utöver att föda många barn. Vidare har kvinnor som fött barn en bättre prognos i den ovanliga undergruppen könscellstumörer jämfört med kvinnor som aldrig fött barn. Det framgår av ny forskning som här refereras av Camilla Sköld, som nyligen disputerat vid Uppsala universitet.

Betydelsen av graviditet och graviditetskomplikationer för kvinnors framtida hälsa är av stort intresse idag. Mer specifikt är detta av betydelse för sjukdomar som drabbar de reproduktiva organen, som äggstockscancer. Kvinnor idag lever allt längre, genomgår färre graviditeter och är äldre då de börjar sitt barnafödande jämfört med tidigare generationer. Detta kommer att inverka på panoramat av maligniteter som påverkas av graviditeter, liksom risken för cancer under graviditeten.Äggstockscancer är den dödligaste gynekologiska cancersjukdomen, främst då den oftast upptäcks i ett sent stadium. De bakomliggande orsakerna är inte fullt klarlagda, delvis på grund av att äggstockscancer inte är en distinkt sjukdom utan snarare utgörs av flera olika undergrupper. De två huvudgrupperna är epitelial äggstockscancer, som representerar 90 procent av alla fall, och icke-epitelial äggstockscancer, tio procent. De epiteliala tumörerna delas vidare upp i fem undergrupper (höggradig serös, endometrioid, klarcellig, mucinös och låggradig serös), alla med olika underliggande bakgrund och sjukdomsförlopp.

”VILL BIDRA TILL NYA STRATEGIER”
Kvinnor som fött barn har mindre risk att utveckla epitelial äggstockscancer, och risken minskar ytterligare med varje barnafödsel. Huruvida även andra graviditetsrelaterade faktorer, som havandeskapsförgiftning, graviditetens längd, moderns ålder vid barnafödande och barnets storlek, påverkar risken för äggstockscancer har inte varit känt. Vidare har det inte varit klarlagt om de olika undergrupperna av epitelial äggstockscancer påverkas i samma utsträckning av graviditeter, och inte heller om risken för icke-epitelial äggstockscancer påverkas. Man har heller inte klargjort mekanismen bakom barnafödandets skydd mot äggstockscancer, och graviditeters betydelse för överlevnaden i äggstockscancer har hittills varit oklar. Dessa frågor har varit fokus för min avhandling ”Impact of pregnancies on ova- rian cancer: Risk, prognosis and tumor biology” som jag nyligen försvarade vid Uppsala universitet. Målet med min forskning är att öka kunskapen kring graviditetens betydelse vid äggstockscancer och därmed bidra till utveckling av nya strategier för att både förebygga och behandla denna dödliga sjukdom.

Läs hela artikeln

Ny kunskap om intratumoral immunstimulerande behandling för patienter med metastaserad cancer

Immunterapi har under de senaste åren revolutionerat behandlingen av cancer och idag är behandling med immunkontrollpunktshämmare rutin vid flera olika cancer- former. Trots den senast tidens framgångar är det dock fortfarande en stor andel patienter som inte svarar på immunterapi. Det är därför av stor vikt att området fortsätter att utvecklas så att en större andel av framtida patienter har nytta av immunterapi. Här beskriver Sandra Irenaeus, nyligen disputerad vid Uppsala universitet, ett forskningsspår där man på olika sätt försöker aktivera signalvägen CD40-CD40L.

I min avhandling ”Intratumoral CD40 stimulating therapy in patients with advanced cancer” undersökte vi tre olika immunstimulerande behandlingar som aktiverar signalvägen CD40-CD40L (CD40 ligand). CD40 är ett kostimulatoriskt protein som bland annat uttrycks på antigenpresenterande celler; dendritiska celler, B-celler, makrofager och monocyter. CD40L är ett protein som uttrycks främst av aktiverade T- och B-celler. Bindning mellan CD40 och CD40L leder bland annat till aktivering av dendritiska celler så att de blir effektiva antigenpresenterande celler som i sin tur kan generera cytotoxiska T-celler samt stimulera NK-celler och makro- fager1.

MITAZALIMAB – EN AGONISTISK CD40-ANTIKROPP
Mitazalimab (ADC-1013, JNJ- 64457107) är en human CD40-agonis- tisk antikropp som testades i en ”första-i-människa” doseskalerande multi- centerstudie (NCT02379741). Antikroppen gavs till 23 patienter med metastaserad cancer som erhållit all etablerad behandling. Majoriteten av patienterna (n=18) fick antikroppen genom en injektion direkt i en metastas (intratumoral injektion) medan fem patienter fick antikroppen genom intravenös injektion. För administrering genom intratumoral injektion utvärderades fyra olika dosnivåer: 22.5, 75, 200 och 400 μg/kg. Upprepade intratumorala injektioner i levermetastas gav mer uttalade biverkningar relaterade till cytokinfrisättning jämfört med injektioner i ytliga metastaser såsom lymfkörtlar.

Vid intratumoral administrering med den högsta dosen testad var antikroppen mätbar i blodet i patienter som fick injektionen i en levermetastas men inte i de patienter som injicerades i en ytlig metastas. En ökning av cytokiner i blodet sågs i huvudsak bland de patienter som fick intratumorala injektioner på de två högsta dosnivåerna. Dock sågs bland patienter på samtliga dosnivåer en uttalad minskning av B-celler i blodet efter behandling samt en ökning av aktiveringsmarkören CD86 på de B-celler som fanns kvar i blodet, något som även observerats vid behandling med andra CD40-agonistiska antikroppar.

Fenomenet skulle kunna förklaras av att B-celler vandrar ut i vävnaden för att fungera som antigenpresenterande celler och därigenom kan bidra till en positiv behandlingseffekt2. Ingen eskalering av dosen genomfördes för intravenösa injektioner (samtliga patienter fick 75 μg/kg). En mer utförlig utvärdering av intravenös administrering gjordes istället i en separat studie3.

Läs hela artikeln