Forskare vid Göteborgs universitet har tagit fram en AI-modell som ökar potentialen för att upptäcka cancer genom sockeranalyser. AI-modellen är snabbare och är bättre på att hitta avvikelser än dagens manuella metod.

Glykaner, eller strukturer av sockermolekyler i våra celler kan mätas med masspektrometri. En viktig användning är att strukturerna kan indikera för olika former av cancer i cellerna.

Datan från masspektrometer-mätningen måste dock analyseras noggrant av människor för att utifrån glykanets fragmentering räkna ut vilken struktur det rör sig om. Denna process kan ta allt från timmar till dagar för varje prov och kan bara utföras med hög säkerhet av ett fåtal experter i världen, eftersom det i grunden är ett detektivarbete som man lär sig under många år.

Automatisera detektivarbetet
Processen är därmed en flaskhals i användandet av glykananalyser, till exempel för att upptäcka cancer, när det finns många prover som ska analyseras.

Forskare vid Göteborgs universitet har utvecklat en AI-modell för att automatisera detektivarbetet. AI-modellen, som fått namnet Candycrunch, löser uppgiften på bara tar några sekunder per prov. Resultaten redovisas i en vetenskaplig artikel i tidskriften Nature Methods.

I tränandet av AI-modellen användes en databas med över 500 000 exempel på olika fragmenteringar och tillhörande strukturer av sockermolekyler.

– Träningen har gjort att Candycrunch kan räkna ut den exakta sockerstrukturen i ett prov i 90 procent av fallen, säger Daniel Bojar, biträdande universitetslektor i bioinformatik vid Göteborgs universitet.
Daniel Bojar. Foto: Lundberg Forskningstiftelse Magnus Gotander

Kan hitta nya biomarkörer
Detta innebär att AI-modellen snart kan nå samma nivåer av noggrannhet som sekvenseringen av andra biologiska sekvenser, som DNA, RNA eller proteiner.

Eftersom AI-modellen är så snabb och exakt i sina svar så kan den påskynda upptäckten av glykanbaserade biomarkörer för både diagnos och prognos för cancerformen.

– Vi tror att glykananalyser kommer bli en större del av biologisk och klinisk forskning när vi nu har automatiserat den största flaskhalsen, säger Daniel Bojar.

 AI-modellen Candycrunch klarar också av att identifiera strukturer som ofta missas av mänskliga analyser på grund av för låga koncentrationer. Modellen kan därför hjälpa forskarna att hitta nya glykanbaserade biomarkörer.

Vetenskaplig artikel i Nature Methods: Predicting glycan structure from tandem mass spectrometry via deep learning

Relaterad information: Sockeranalys kan avslöja olika cancerformer

Rybrevant (amivantamab) i kombination med kemoterapi är den första behandlingen som godkänts av Europeiska kommissionen som förstahandsbehandling av patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer med aktiverande insertionsmutationer i den epidermala tillväxtfaktorreceptorns (EGFR) exon 20.

Godkännandet stöds av fas 3-studien PAPILLON, som visade att Rybrevant i kombination med kemoterapi minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 60 procent jämfört med enbart kemoterapi.
”Dagens godkännande kommer betyda mycket för patienterna som nu kommer kunna få Rybrevant i kombination med kemoterapi när de påbörjar sin behandling, säger Arian Sadeghi, medicinsk chef inom onkologi vid Johnson & Johnson.
PAPILLON-studien uppnådde sitt primära mål och visade på en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS; mätt med BICR (Blinded Independent Central Review) hos patienter som fick Rybrevant i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi.
Insertionmutationer i EGFR exon 20 är den tredje vanligaste aktiverande EGFR-mutationen och är förknippad med en femårig överlevnad på endast åtta procent, vilket innebär att det är kritiskt för patienterna att det finns fler behandlingsmöjligheter.
”Det finns fortfarande ett stort behov av behandlingsalternativ för den här gruppen av patienter så vi är glada att kunna erbjuda denna kombinationsbehandling”, säger Arian Sadeghi.

PAPILLON
Fas 3-studien PAPILLON utvärderar Rybrevant® i kombination med carboplatin-pemetrexed jämfört med enbart carboplatin-pemetrexed som förstalinjesbehandling för patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer och som har påvisad insertionsmutation i EGFR-exon 20. Nyckeldata för denna randomiserade fas 3-studie har visat en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter som fick Rybrevant i kombination med platinumbaserad kemoterapi.

Rybrevant (amivantamab)
Rybrevant är en bispecifik monoklonal antikropp som binder både till EGFR och MET och har i dagsläget godkänd indikation som monoterapi avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande insertionsmutationer i den epidermala tillväxtfaktorreceptorns (EGFR) exon 20, efter svikt på platinumbaserad kemoterapi. Rybrevant använder en tredelad verkningsmekanism för att blockera onormala EGFR- och MET-receptorer, öka nedbrytningen av dessa samt aktivera immunförsvaret för att förstöra cancerceller. Rybrevant ges som infusion.

Patienter med allvarliga fall av basalcellscancer riskerar att behöva flera operationer innan all tumörvävnad är borta. Med ett nytt digitalt stöd av forskare vid Göteborgs universitet kan fler patienter få rätt behandling från början.

Foto: Paul Björkman/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Basalscellscancer kallas också basaliom, och är den vanligaste formen av hudcancer. År 2021 bekräftades 70 000 nya fall i Sverige. Tumören uppstår ofta i ansiktet.  Den växer långsamt och sprider sig nästan aldrig till andra delar av kroppen. I stort sett alla botas. Det finns dock högagressiva former som riskerar att växa in i omgivande vävnad och då orsaka stora problem för de drabbade patienterna.

De tydligaste tecknen
Studien baseras på bilder av närmare 300 patienter med bekräftad basalcellscancer. Bilderna var tagna dels med vanlig kamera och dels med hjälp av ett dermatoskop på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Bilderna granskades av sex oberoende erfarna hudläkare som tolkade de kliniska och dermatoskopiska fynden. Fynden i bilderna har använts som bas för utvecklingen av en algoritm som fungerar som ett nytt diagnostiskt verktyg.

Studien bekräftar att de tydligaste tecknen på att basalcellscancern borde klassificeras som högrisk är om den har en knölig yta, om dess gränser är dåligt definierade, samt om den hade ett ljusare slätt parti (ofta kallat ”white porcelaine area”). Även små blodkärl i sårbildningen visade sig vara ett kännetecken på att det rör sig om en aggressiv form, vilket tidigare inte varit känt.

Studien visar att algoritmen identifierar de flesta fallen av högriskbasalcellscancer. Algoritmen uppvisade också ett högt positivt prediktivt värde, det vill säga när den flaggar ett cancerfall som högrisk har den oftast rätt.

Den bästa behandlingen
Förstaförfattaren till studien, Hannah Ceder, är doktorand på Göteborgs universitet och specialistläkare vid verksamheten för hud- och könssjukvård på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Hon är också en av de kirurger i landet som behärskar den operationsmetod som visats vara den klart bästa för just högrisk basalcellscancer.

Operationen kallas Mohs kirurgi, och innebär att tumören i ansiktet tas bort med snäv marginal. Medan patienten ligger lokalbedövad på operationsbordet analyserar patologer vävnadsprover för att vara helt säker på att hela tumören är borta, innan operationssåret stängs.

– Mohs kirurgi ger oss full kontroll av marginalerna, samtidigt som vi bevarar frisk vävnad. Vi har tidigare visat att vanlig kirurgi misslyckas med att ta bort hela tumören i över hälften av fallen, när det gäller patienter med högaggressiv basalcellscancer på näsan, säger Hannah Ceder.

Skiljer ut tumörerna
Vid annan kirurgi finns alltså risk att operationen måste göras om eftersom patologen kan se kvarvarande tumör i tumörmarginalen. Väntetiderna för Mohs kirurgi är dock långa: i Göteborg just nu cirka ett år.

– Det vore bra för patienterna om vi kunde utveckla enkla preoperativa metoder som hjälper läkare att identifiera dessa högrisktumörer, som den här algoritmen. Det skulle göra det lättare att avgöra vilka tumörer som enkelt kan opereras bort med vanlig kirurgi utan en biopsi först, och vilka som kräver ytterligare undersökning för att identifiera de fall som kräver Mohs kirurgi, säger Hannah Ceder.

Studie: Importance of both clinical and dermoscopic findings in predicting high-risk histopathological subtype in facial basal cell carcinomas, https://doi.org/10.5826/dpc.1403a212

På grund av för långa väntetider till utredning och behandling för patienter med urotelial cancer (cancer i urinblåsa, njurbäcken eller urinledare) anmäler Skånes universitetssjukhus 18 fall enligt lex Maria. Det går inte att utesluta att väntetiderna i flera av fallen kan ha lett till att patienterna drabbats av allvarliga vårdskador.

Skånes universitetssjukhus anmälde under hösten 2018 respektive 2019 sammanlagt 17 fall enligt lex Maria som rörde långa väntetider för patienter med diagnosen urotelial cancer.
Flera åtgärder sattes in för att korta väntetiderna som följts noga och i det uppföljande arbetet har ytterligare 18 fall identifierats.

– Jag beklagar djupt att väntetiderna påverkat patienterna och det lidande det inneburit. Det rör sig om en väldigt allvarlig sjukdom och det är svårt att säga i vilken utsträckning som fördröjningarna har påverkat patienternas prognos. Men väntetiderna har varit för långa i de här fallenoch därför anmäler vi dem enligt lex Maria, säger Jenny Hellfalk, verksamhetschef för urologi på Skånes universitetssjukhus.

Fördröjningar i olika steg
Fördröjningarna inträffade under perioden 2018-2021. Patienterna, 15 män och 3 kvinnor i 50- till 80-årsåldern, hade alla en aggressiv typ av urotelial cancer med hög risk för spridning, återfall och dödlig utgång. De långa väntetiderna kan i en del fall ha bidragit till spridd och en mer svårbehandlad sjukdom. I nio av fallen avled patienterna av sin cancersjukdom.

De långa väntetiderna berodde på mindre fördröjningar i olika steg i vårdkedjan inom verksamheter på Skånes universitetssjukhus, och i fem av fallen även i verksamheter på andra sjukhus i regionen. Det rör sig om fördröjningar i utredning, bedömning vid multidisciplinär konferens samt fördröjningar till kirurgi, strålbehandling eller behandling med cellgifter.

– Det rör sig om små fördröjningar i olika steg men som sammantaget blir för långa vilket kan ha påverkat sjukdomsförloppen eller riskerat att göra det, säger Jenny Hellfalk.

Åtgärder för att korta väntetiderna
Alla berörda verksamheter har utrett och tagit fram handlingsplaner för att korta väntetiderna. Inom urologiverksamheten arbetar man med att öka tillgängligheten genom förbättrad planering. Man har även anställt ytterligare en kontaktsjuksköterska och utbildat fler sjuksköterskor i att utföra cystoskopier för att kunna undersöka fler patienter.

Fördröjningar inom Bild och funktion har berott på brist på radiologer. Verksamheten har arbetat med att anställa fler och även med att själva utbilda radiologer.

Liksom vid tidigare anmälningar enligt lex Maria 2018 och 2019 har brist på anestesi- och operationssjuksköterskor varit en bidragande faktor till de längre väntetiderna. Bristen har lett till begränsad tillgång till operationstider. Inom intensiv- och perioperativ vård har man arbetat med kösatsningar för att korta väntetiderna, med nyrekrytering av sjuksköterskor och även gjort en översyn av nya arbetssätt för att använda operationssalarna på ett mer effektivt sätt.

Svårt att uppfylla ledtider
Det är fortfarande svårt att uppfylla ledtiderna inom det standardiserade vårdförloppet. Verksamheten arbetar kontinuerligt, självständigt och i dialog med övriga berörda verksamheter, med uppföljning och förbättringsarbete.

– Vi fokuserar särskilt på att tidigt identifiera de patienter som har en allvarlig urotelial cancer för att påskynda utredningen och minimera den sammanlagda väntetiden, säger Jenny Hellfalk.

Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat nanorobotar som kan ta död på cancerceller i möss. Robotens vapen ligger dolt i en nanostruktur och exponeras enbart i den miljö som finns i tumörer, vilket gör att friska celler skonas. Studien publiceras i tidskriften Nature Nanotechnology.

Björn Högberg, professor vid institution för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, har ett studien. Foto: Ulf Sirborn.

Forskargruppen vid Karolinska Institutet har tidigare tagit fram strukturer som har förmågan att organisera så kallade dödsreceptorer på cellers yta, vilket leder till att cellen dör. Strukturerna uppvisar sex peptiper (kedjor av aminosyror) som är ihopsatta i ett hexagonalt mönster.

– Detta hexagonala nanomönster av peptider blir ett dödligt vapen och om man skulle ge det som ett läkemedel skulle det urskillningslöst börja döda celler i kroppen, vilket inte skulle vara bra. För att komma runt det problemet har vi gömt vapnet inuti en nanostruktur byggd av DNA, berättar Björn Högberg, professor vid institution för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, som lett studien.

Har skapat en döds-switch

Konsten att bygga strukturer i nanoskala med DNA som byggmaterial kallas för DNA-origami och är något som Björn Högbergs forskargrupp arbetat med i många år. Nu har de utnyttjat tekniken för att skapa en ”döds-switch” som aktiveras under rätt förhållanden.

– Vi har lyckats gömma vapnet på ett sådant sätt att det bara kan exponeras i den miljö som finns i och i närheten av en solid tumör. Det gör att vi har skapat en slags nanorobot som specifikt kan rikta sig mot cancerceller och ta död på dem, säger han.

Nyckeln är det låga pH-värdet, alltså den sura mikromiljö, som vanligtvis uppstår runt cancerceller och som aktiverar nanorobotens vapen. I cellanalyser i provrör kunde forskarna visa att peptid-vapnet ligger dolt inuti nanostrukturen vid normalt pH på 7,4, men att det har en drastisk celldödande effekt när pH-värdet sjunker till 6,5. Därefter testade de att injicera nanoroboten hos möss med bröstcancertumörer. Då uppnåddes en 70-procentig minskning av tumörtillväxten jämfört med möss som fick en inaktiv variant av nanoroboten.

Vill göra nanoroboten mer målsökande 

– Vi behöver nu gå vidare och undersöka om detta fungerar i mer avancerade cancermodeller som mer liknar den verkliga mänskliga sjukdomen. Vi behöver också ta reda på vilka biverkningar metoden har innan den kan bli aktuell att testa på människa, säger studiens försteförfattare Yang Wang, forskare vid institution för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet.

Studiens försteförfattare Yang Wang, forskare vid institution för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet. Foto: Johannes Frandsén

Forskarna har även planer på att undersöka om det går att göra nanoroboten mer målsökande genom att placera proteiner eller peptider på dess yta som specifikt binder till vissa cancertyper.

Forskningen finansierades av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Europeiska forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet och Finlands Akademi. Uppfinningen kommer att patenteras.

Publikation: ”A DNA Robotic Switch with Regulated Autonomous Display of Cytotoxic Ligand Nanopatterns”, Yang Wang, Igor Baars, Ieva Berzina, Iris Rocamonde-Lago, Boxuan Shen, Yunshi Yang, Marco Lolaico, Janine Waldvogel, Ioanna Smyrlaki, Keying Zhu, Robert A Harris, Björn Högberg, Nature Nanotechnology, online 1 juli 2024, doi: 10.1038/s41565-024-01676-4.

Länk till artikeln:  https://www.nature.com/articles/s41565-024-01676-4