Tidsbegränsad behandling med Calquence (akalabrutinib) plus venetoklax visade bättre progressionsfri överlevnad jämfört med standardbehandling hos patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi i fas IIIstudien AMPLIFY, där 77 % av patienterna fortfarande var progressionsfria efter tre år
Akalabrutinib plus venetoklax med tillägg av obinutuzumab minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 58 % jämfört med standardbehandling.
Akalabrutinib plus venetoklax kan bli den första tidsbegränsade tablettbehandlingen med en andra generationens BTK-hämmare, med positiva resultat i en fas III-studie för patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
Resultatet från AMPLIFY fas III-studien visade att AstraZenecas akalabrutinib i kombination med venetoklax uppvisade en statistiskt signifikant och kliniskt relevant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med kemoimmunterapi hos patienter med tidigare obehandlad KLL.
Dessa resultat presenterades under American Society of Hematology (ASH) 66:e årliga möte i San Diego, USA.
Vid en medianuppföljning på 41 månader visade resultaten att akalabrutinib plus venetoklax minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 35 % jämfört med standardbehandlingen med kemoimmunterapi (hazard ratio [HR] 0,65; 95 % konfidensintervall [CI] 0,49- 0,87; p=0,0038). Akalabrutinib plus venetoklax med tillägg av obinutuzumab visade en 58 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död jämfört med standardbehandlingen med kemoimmunterapi (HR 0,42; 95% CI 0,30-0,59; p<0,0001). Median-PFS uppnåddes inte för någon av akalabrutinib-kombinationerna jämfört med en median-PFS på 47,6 månader för kemoimmunterapi.
Interimsdata för total överlevnad (OS) visade en gynnsam trend som var nominellt statistiskt signifikant för akalabrutinib plus venetoklax (HR 0,33; 95 % KI 0,18-0,56; p<0,0001), men OSdatan var inte mogen vid tidpunkten för denna analys och studien kommer att fortsätta att utvärdera OS som ett sekundärt effektmått.
”Kronisk lymfatisk leukemi anses vara en obotlig cancer och patienter lever med sjukdomen och långtidseffekterna av behandlingarna i många år. AMPLIFY-resultaten väcker förhoppning om en ny tidsbegränsad tablettbehanding, som skulle kunna erbjuda patienter möjlighet att ta paus från läkemedelsbehandling och på så sätt även minska risken för långvariga biverkningar och läkemedelsresistens”, säger Jennifer R. Brown, MD, PhD, chef för KLL Center vid avdelningen för hematologiska maligniteter på Dana-Farber Cancer Institute, och Worthington och Margaret Collette professor i medicin vid Harvard Medical School samt huvudprövare i studien.
”Baserat på dessa data från AMPLIFY-studien är akalabrutinib den enda av de så kallade andra generationens BTK-hämmare som har visat effekt i första linjen hos patienter med KLL, både när den ges som kontinuerlig och som tidsbegränsad behandling. Detta är ett viktigt framsteg för patienter och läkare som söker nya behandlingsalternativ och mer flexibilitet för att kunna hantera denna sjukdom över en lång tidsperiod”, säger Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca.
Båda behandlingsarmarna med akalabrutinib visade på långvarig effekt, med 36-månaders PFS-frekvenser på 76,5 % för akalabrutinib plus venetoclkx och 83,1 % med tillägg av obinutuzumab jämfört med 66,5 % för kemoimmunterapi. Patienterna erhöll också ett gynnsamt behandlingssvar i form av overall response rate (ORR) i bägge akalabrutinib-armarna; 92,8 % för akalabrutinib plus venetoklax respektive 92,7 % med tillägg av obinutuzumab, jämfört med 75,2 % för kemoimmunterapi.
Säkerheten och tolerabiliteten hos akalabrutinib var i linje med tidigare känd säkerhetsprofil och inga nya säkerhetssignaler identifierades. Biverkningar grad 3 eller högre inträffade hos 53,6 % av patienterna som behandlades med akalabrutinib plus venetoklax, hos 69,4 % av patienterna som behandlades med akalabrutinib plus venetoclax med tillägg av obinutuzumab och hos 60,6 % av patienterna som behandlades med standardbehandling med kemoimmunterapi. Den vanligaste biverkningen av grad 3 eller högre var neutropeni i alla behandlingsarmar, vilket förekom hos 26,8 %, 35,2 % respektive 32,4 % av patienterna.
Låga frekvenser av tumörlyssyndrom (TLS) förekom i bägge akalabrutinib-armarna, med en biverkningsfrekvens oavsett grad på 0,3 % av patienterna som behandlades med akalabrutinib plus venetoklax och 0,4 % med tillägg av obinutuzumab, jämfört med 3,1 % för patienter som behandlades med kemoimmunterapi.
Kronisk lymfatisk leukemi KLL
KLL är den vanligaste formen av leukemi hos vuxna, med över 100 000 nya fall globalt under 2019. Även om vissa personer med KLL inte upplever några symtom vid diagnos, kan andra uppleva trötthet, viktminskning, frossa, feber, nattliga svettningar, svullna lymfkörtlar och buksmärtor. Vid KLL uppstår en ansamling av maligna lymfocyter i blodet, benmärgen och lymfkörtlarna. När antalet maligna celler ökar, finns det mindre utrymme i benmärgen för produktion av normala vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. Detta kan leda till infektion, anemi och blödning. B-cellsreceptorsignalering via BTK är en av de väsentliga signalvägarna när det gäller cellprolifiering vid KLL.
AMPLIFY
AMPLIFY är en randomiserad, global, öppen, multicenter fas III-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av akalabrutinib i kombination med venetoklax med och utan tillägg av obinutuzumab jämfört med prövarens val av kemoimmunterapi (fludarabincyklofosfamid-rituximab eller bendamustin-rituximab hos vuxna patienter med tidigare obehandlad KLL, utan del(17p) eller TP53-mutation. Patienterna randomiserades 1:1:1 för att erhålla antingen tidsbegränsad behandling med akalabrutinib plus venetoklax alternativt akalabrutinib plus venetoklax med tillägg av obinutuzumab eller standardbehandling med kemoimmunterapi. Akalabrutinib administrerades i bägge behandlingsarmarna under en bestämd tidsperiod på 14 cykler (28 dagar per cykel), och standardbehandling med kemoimmunterapi administrerades under 6 cykler. Det primära effektmåttet var PFS i akalabrutinib- och venetoklax-armen bedömt av en oberoende granskningskommitté. PFS i akalabrutinib plus venetoklax med tillägg av obinutuzumab ugjorde ett viktigt sekundärt effektmått. Andra viktiga sekundära effektmått inkluderade total överlevnad och nivå av MRD (minimal kvarvarande sjukdom). Studien omfattade 27 länder i Nord- och Sydamerika, Europa, Asien och Oceanien.
AMPLIFY-studien inkluderade patienter från 2019 till 2021 och pågick under covid-19-pandemin. Patienter med blodcancer löper en oproportionerligt hög risk för allvarliga konsekvenser av covid-19, inklusive sjukhusvistelse och dödsfall jämfört med befolkningen i allmänhet.
