Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

WCLC 2022 – lovande data för Lumykras som del i kombinationsbehandling mot KRAS G12C-muterad lungcancer

På just avslutade världskongressen för lungcancer, WCLC 2022, presenterades nya data på KRASG12C-hämmaren Lumykras i lovande kombinationsbehandlingar med såväl signaltransduktionshämmare mot SHP2 som immuncheckpointhämmare.
– Det här är första gången man visar att Lumykras i kombination kan ge varaktig respons oavsett om patienterna tidigare behandlats med immunterapi eller inte, säger docent Jan Nyman, överläkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och expert på icke-småcellig lungcancer.

 

”Det här är viktiga steg för att utöka behandlingsalternativen för patienter med denna vanliga och svårbehandlade mutation”, säger Jan Nyman som är svensk huvudprövare i två sotorasib-studier. FOTO: Ingemar Falk, TTV/Amgen

(NSCLC) var den första reella framgången efter närmare 40 års fruktlösa försök att ta fram ett läkemedel som specifikt riktas mot KRAS-proteinet (KRAS = Kirsten RAt Sarcoma virus), en av de vanligaste förekommande muterade onkogenerna i solida tumörer.

Emellertid stod det tidigt klart att det, i likhet med många målriktade behandlingar, finns inneboende mekanismer, förvärvade mutationer, som kan leda till resistensutveckling. En av de strategier som potentiellt kan motverka denna utveckling och samtidigt förbättra behandlingseffekten är att kombinera Lumykras med läkemedel som har andra verkningsmekanismer.

På World Conference on Lung Cancer (WCLC) som nyligen hölls i Wien presenterades nya data på två av flera kombinationsstrategier som ingår i masterprotokollet CodeBreak 101-studien inom. KRASG12C-muterad NSCLC. Det gäller dels Lumykras i kombination med immuncheckpointhämning med antingen pembrolizumab (PD-1-hämmare) eller atezolizumab (PD-L1-hämmare), dels Lumykras i kombination med SHP2-hämmaren RMC-4630 (PD-1= Programmed cell death protein 1; PD-L1 = Programmed death-ligand 1): SHP2 = Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2).

Lumykras i kombination med immuncheckpointhämmare
I fas 1b-doseringsstudien CodeBreaK 100/101 deltog totalt 58 patienter med KRASG12C-muterad NSCLC. Patienterna, som alla var KRASG12C-hämmarnaiva, delades in i tolv kohorter i olika doser av Lumykras (120–960 mg dagligen) i kombination med intravenöst atezolizumab (1200 mg) eller pembrolizumab (200 mg) administrerat samtidigt var tredje vecka tills intolerans eller sjukdomsprogress. I hälften av kohorterna inleddes behandlingen med Lumykras som monoterapi, så kallad lead-in, i antingen 21 eller 42 dagar innan de fick sin första kombinationsdos. Medianuppföljningstiden var 12,8 månader.

I denna NSCLC-population där majoriteten hade genomgått tidigare behandling med immunterapi resulterade kombinationen i en objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) på 29 procent (17/58 patienter i alla kohorter). Bland de 17 patienterna med bekräftad respons hade fem en observerad responsduration (DOR = Duration of Response) på mer än 10 månader, varav åtta med pågående respons vid data cut-off. Behandlingen ledde också till en högre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3–4 (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) än vad som tidigare observerats med Lumykras som monoterapi, främst förhöjda leverenzymer. I de kohorter där Lumykras utvärderades som lead-inpåvisades dock varaktig klinisk aktivitet med färre avbrutna behandlingar och allvarligare biverkningar (grad 3–4 TRAE) jämfört med övriga kohorter. De flesta fallen av hepatotoxicitet inträffade efter andra eller tredje dosen av immunterapi och samtliga kunde hävas.

– Det faktum att man såg en medianduration på hela 17,9 månader och färre biverkningar hos patienter som behandlats med Lumykras som lead-in till kombinationsregimen är hoppingivande och ger värdefull kunskap inför den fortsatta prövningen av behandling i första linjen, säger Jan Nyman och fortsätter:

– Vid kombinationsbehandling är sekvens och dosering extra viktigt. Vid samtidig start och högsta dosnivån var biverkningar med påverkan på leverenzymer påtagliga.

Lumykras i kombination med RMC-4630
På ASCO 2022 presenterades den största utvärderingen av förvärvad resistens mot sotorasib som hittills genomförts. Av analysen kunde man dra slutsatsen att det ofta handlar om genomiska förändringar av så kallade RTK (receptortyrosinkinaser), och att det sannolikt vore meningsfullt att undersöka potentialen av att kombinera sotorasib med hämmare av signalmolekyler uppströms om KRAS.

På WCLC presenterades data från en separat doseringsstudie från fas Ib-studien CodeBreaK 101. I denna behandlades totalt 27 patienter med KRAS G12C-muterade tumörer, varav elva patienter med NSCLC, med Lumykras i standarddos och eskalerande dosnivåer av SHP2-hämmaren RMC-4630. Patienterna hade fått en median av tre tidigare behandlingslinjer, och 41 procent hade genomgått tidigare behandling med KRASG12C-hämmare.

Data visade lovande klinisk aktivitet, framför allt hos sotorasib-naiva patienter. Av de elva NSCLC-patienterna uppnådde tre (27 procent) bekräftad partiell respons (PR) varav två med pågående respons vid tidpunkten för data cut-off. Sju patienter (64 procent) uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate).

Av de sex sotorasib-naiva patienterna observerades en ORR på 50 procent och samtliga uppnådde sjukdomskontroll.

Totalt uppträdde TRAE hos 63 procent av patienterna, de vanligaste var ödem och diarré (30 respektive 26 procent).

– Det här är visserligen tidiga säkerhets- och effektdata på ett begränsat antal patienter, men de stöder utan tvekan fortsatta studier för att utöka behandlingsalternativen för patienter med denna vanliga och svårbehandlade mutation, säger Jan Nyman som är svensk huvudprövare i två sotorasib-studier.

Hopp för leukemipatienter genom upptäckt på Karolinska Universitetssjukhuset

I en nyligen publicerad studie visar Nikolas Herold och Martin Jädersten från Karolinska Universitetssjukhuset hur akut myelotisk leukemi kan behandlas mer effektivt. De har återanvänt ett redan beprövat läkemedel.

 


Nikolas Herold (tv) och Martin Jädersten Fotograf: Josefine Franking

Akut myeloisk leukemi (AML) är en aggressiv blodcancer med hög dödlighet som drabbar omkring 350 personer årligen i Sverige. Över 70 procent av patienterna dör inom fem år efter att ha insjuknat. En orsak till den höga dödligheten är att cellgiftbehandlingen ofta har otillräcklig effekt, vilket leder till att sjukdomen efter en tid återkommer.

Proteinet (SAMHD1) i leukemicellen har visat sig vara en resistensfaktor för läkemedlet cytarabin. Nikolas Herold, barnläkare på barnonkologen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Solna, upptäckte med sin forskargrupp vid Karolinska Institutet att man med ett annat läkemedel, hydroxyurea, kan blockera SAMHD1 och på så sätt göra cellgiftbehandlingen med cytarabin effektivare. Tillsammans med Martin Jädersten, vuxenhematolog på Karolinska i Huddinge, designades en akademisk studie för patienter med AML där hydroxyurea lades till standardbehandlingen i syfte att förstärka effekten av cytarabin.

– Resultaten från vår studie är mycket lovande. Samtliga patienter har svarat utmärkt på behandlingen och tillägget av hydroxyurea har varit väl tolererat. Vi har också kunnat visa i labbet att kombinationen gav en högre koncentration av cellgift inuti leukemicellerna och att leukemicellerna dödades mer effektivt, säger Martin Jädersten.

Det är inte ovanligt att det tar över 15 år att utveckla ett nytt läkemedel och det är inte heller ovanligt att livslängden för ett läkemedel är kortare än ovannämnda 15 år. Det innebär höga kostnader och gör läkemedlen dyra. För Herold och Jädersten har det endast tagit fem år från upptäckt till publicerad klinisk studie.

– Tack vare att vi kan återanvända ett redan existerande och beprövat läkemedel som redan finns på marknaden så kommer tilläggskostnaden per patient att vara ett par hundra kronor, alltså i klass som ett paket huvudvärkstabletter. Det gör behandlingen också tillgänglig i mindre resursstarka länder världen över. Hydroxyurea har tidigare använts vid leukemi som en dämpande behandling men vi använder den nu i ett nytt syfte – som en modern precisionsmedicin, säger Nikolas Herold.

Studien är ett resultat av ett framgångsrikt samarbete mellan Tema Barn och Tema Cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset men också av ett tätt samarbete med flera enheter vid Karolinska Institutet, inklusive Science for Life Laboratory. Studien är nu publicerad. Den är ett framgångsrikt exempel på translationell forskning där en klinisk frågeställning från sjukhusets vardag, i detta fall behandlingssvikt, lyfts till laboratoriet där orsak kartläggs och strategier utvecklas för att sedan med kliniska studier visa att behandlingssvikten går att häva.

Studien har publicerats i Journal of Internal Medicine. Nästa steg är att rekrytera ytterligare 60 patienter över hela landet till studiens fas-2-del. Författarna har hopp om att ett tillägg av hydroxyurea kan bli del av standardbehandlingen mot AML redan under de närmaste åren.

Länk till publicerade studien: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13553

 

Tagrisso plus savolitinib visade 49% objektiv responsgrad hos lungcancerpatienter med höga nivåer av MET överuttryck

MET är den mest vanliga biomarkören hos patienter med EGFR-muterad lungcancer som utvecklar resistens mot riktad terapi. FAS III-studien SAFFRON som utvärderar denna kombination pågår..

Läs hela pressmeddelandet på engelska här

FDA godkänner Enhertu för spridd bröstcancer

Baserat på resultat från DESTINY-Breast04 som visade att Enhertu minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 50% och ökade OS med mer än sex månader jämfört med kemoterapi.

Läs hela pressmeddelandet på engelska här

Cancertillväxt i möss minskade vid kall rumstemperatur

Att skruva ner värmen i rummet verkar göra det svårare för cancerceller att växa, enligt en studie på möss som forskare vid Karolinska Institutet har gjort. Studien, publicerad i tidskriften Nature, fann att kalla temperaturer aktiverar värmeproducerande brunt fett som tar upp det socker som tumörerna behöver för att växa. Liknande metabola mekanismer sågs hos en cancerpatient efter att rumstemperaturen sänkts.

– Kylaktiverad brun fettvävnad tävlar med tumörerna om glukos och kan hjälpa till att hämma tumörtillväxt i möss. Våra resultat tyder på att exponering för kyla kan vara en lovande ny metod för cancerterapi, men det behöver valideras i större kliniska studier, säger Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet och korresponderande författare.

Cancertillväxt i möss minskade vid kall rumstemperatur

I studien jämförde forskarna hur kalla respektive varma levnadsförhållanden påverkade tumörtillväxt och överlevnad hos möss som hade olika typer av cancer, till exempel kolorektal-, bröst- och bukspottkörtelcancer. Mössen som levde i rumstemperaturer på 4 grader hade betydligt långsammare tumörtillväxt, och levde nästan dubbelt så länge, jämfört med möss som levde i rumstemperaturer på 30 grader.

För att ta reda på hur det kommer sig analyserade forskarna cellreaktioner i vävnader och använde imagingtekniker för att studera hur sockret, glukosen, i kroppen absorberades. Cancerceller använder vanligtvis stora mängder socker för att växa.

Då fann de att kalla temperaturer stimulerade sockerupptaget i den bruna fettvävnaden, den typ av fett som omvandlar energi till värme för att bibehålla en jämn kroppstemperatur. Samtidigt var sockersignalerna knappt märkbara i tumörcellerna.

När forskarna tog bort det bruna fettet, eller proteinet UCP1 som är avgörande för dess ämnesomsättning, så försvann den gynnsamma effekten av kylexponeringen och tumörerna växte i samma takt som cancercellerna som hade exponerats för högre temperaturer. Den hämmande effekten försvann även när forskarna gav mössen en dryck med hög sockerhalt.

– Ett högt intag av sockrade drycker ser ut att förstöra den gynnsamma effekten av kalla temperaturer på cancerceller. Det tyder på att en begränsad tillgång till glukos sannolikt är en av de viktigaste metoderna för att hämma tumörtillväxt, säger Yihai Cao.

För att studera resultatens relevans för människor rekryterade forskarna sex friska vuxna och en patient med cancer som genomgick kemoterapi. Med hjälp av bildtekniker som positronemissionstomografi (PET) såg forskarna att en betydande andel brunt fett aktiverades runt nacken, ryggraden och bröstkorgen hos friska vuxna som i shorts och t-shirt vistades i ett rum med en sval temperatur på 16 grader i upp till sex timmar per dag under två veckor.

Patienten med cancer vistades svalt klädd i ett rum på 22 grader under en vecka och därefter i ett rum på 28 grader i fyra dagar. Tidigare forskning har visat att även om det finns stora individuella skillnader så anses en behaglig yttertemperatur ligga på runt 28 grader, den termoneutrala zonen, för en människa i vila. Bildundersökningen visade att glukosupptaget i det bruna fettet ökade hos cancerpatienten samtidigt som glukossignalerna från tumörcellerna minskade vid den lägre jämfört med den högre temperaturen.

– Dessa temperaturer tolereras väl av de flesta människor. Vi är därför hoppfulla att kylterapi och aktivering av brun fettvävnad med andra metoder som läkemedel kan bli ytterligare ett verktyg i verktygslådan för behandling av cancer, säger Yihai Cao.

Studien finansierades av det Europeiska forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Strategiska forskningsområdet stamceller och regenerativ medicin vid Karolinska Institutet, Torsten Söderbergs Stiftelse, Maud och Birger Gustavssons stiftelse, Novo Nordisk Fonden och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Publikation: “Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism.” Takahiro Seki, Yunlong Yang, Xiaoting Sun, Sharon Lim, Sisi Xie, Ziheng Guo, Wenjing Xiong, Masashi Kuroda, Hiroshi Sakaue, Kayoko Hosaka, Xu Jing, Masahito Yoshihara, Lili Qu, Xin Li, Yuguo Chen and Yihai Cao, Nature, online 3 augusti, 2022, doi: 10.1038/s41586-022-05030-3

För mer information, kontakta:
Yihai Cao, professor
Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet
E-post: [email protected]
Tel: 070-559 75 96