Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

SwAIPP2: AI-baserad diagnostik för framtidens cancerbehandling

VINNOVA har nyligen satsat 95 miljoner SEK på sex innovationsmiljöer som i samverkan ska ta fram banbrytande lösningar för framtidens hälsooch sjukvård och stärka Sveriges position inom området på den globala arenan. Ett av dessa projekt är SwAIPP2: Swedish AI Precision Pathology2. Här skriver professor Johan Hartman och forskningssamordnare Emelie Karlsson vid Karolinska Institutet, om precisionsdiagnostik och att utveckla en AI-baserad analys för riskstratifiering av bröstcancer.

Swedish AI Precision Pathology-projektet är en fortsättning på en tidigare framgångsrik Vinnova-satsning som syftar till att implementera AI-baserad cancerdiagnostik i sjukvården. Grunden för projektet utgörs av Sveriges ledande roll inom digitaliseringen av patologi. Initialt fokuserade projektet på bröstcancer, vilket är ett fält som kan ses som en ”role model” där utvecklingen av AI-baserade diagnostiklösningar har kommit allra längst. I nästa steg tar SwAIPP2 klivet mot att applicera AI-lösningen på andra stora cancerformer.

Varför bröstcancer?
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor globalt med drygt 2,3 miljoner nydiagnostiserade fall varje år. I Sverige insjuknar 1 av 10 kvinnor i bröstcancer någon gång under sin livstid, vilket ställer höga krav på en välfungerande diagnostik.

Patologen har en central roll i bröstcancerdiagnostiken och ansvarar för den tumörbiologiska bedömningen. I klinisk rutin för bröstcancer analyserar patologen fyra prognostiska och i vissa fall behandlingsprediktiva biomarkörer: östrogenreceptorn (ER), progesteronreceptorn (PR), HER2 och Ki67. Tumörgraden, som anges på en tregradig skala, är starkt prognostiskt och avgörande för att kunna klassificera en bröstcancers aggressivitet. En utmaning är att ca 50% av alla tumörer klassificeras som tumörgrad 2, en stor mellangrupp utan klinisk relevans. Studier har visat att grad 2-tumörer inte kan klassificeras som en tumörbiologiskt definierad undergrupp, utan i stället delas de in i två distinkta grupper baserat på genuttryck, vilka var för sig är närmast identiska med grad 1- respektive grad 3-tumörer.

Bröstcancer kan vidare delas in i undergrupper baserat på molekylära karaktäristika, där den största gruppen har ett positivt ER-uttryck (ER+) och ett negativt HER2-uttryck (HER2-). För onkologens arbete spelar tumörgraden hos ER+/HER2- bröstcancer en extra viktig roll, vilket innebär att tilläggsanalyser ofta behövs för behandlingsbeslut för cancrar inom denna grupp som utgörs av tumörgrad 2.2

Bild på Mattias Rantalainen och Johan Hartman

Mattias Rantalainen och Johan Hartman

Dagens utmaningar med riskstratifiering av bröstcancer
Cancerforskningens framsteg har lett till ett gradvis skifte mot en precisionsbaserad diagnostik, med målet att kunna ge en individanpassad vård och behandling. Ett exempel är genexpressionsprofilering (GEP), vilket är en analys som främst används för ER+/HER2- bröstcancer med tumörgrad 2 (och i vissa fall även för ER+/ HER2- bröstcancer med tumörgrad 3). GEP prognosticerar vilka av dessa bröstcancrar som har en låg respektive hög risk för återfall, och bidrar därmed med viktig information om vilka patienter som har nytta av adjuvant kemoterapi.

Läs hela artikeln

Taxaninducerad perifer neuropati kan förutses utifrån patienters genetik

Återfallsförebyggande behandling med taxaner förbättrar överlevnaden vid bröstcancer, men perifer neuropati är en vanlig och dosbegränsande biverkan. Efter avslutad behandling kvarstår perifer neuropati hos en del och påverkar då patienternas livskvalitet i hög grad. Nu har forskare vid Linköpings universitet utvecklat ett verktyg som kan förutsäga både hur hög och låg risken är för patienter att få kvarstående perifer neuropati. Risken för kvarstående biverkningar kan då vägas in i behandlingsval och i hur uppföljningen ska se ut för att minska denna risk.

Överlevnaden efter primär bröstcancer är hög, men även om de har överlevt sjukdomen har många kvar biverkningar orsakade av den onkologiska behandlingen. I en aktuell studie från Linköpings universitet har forskare studerat biverkningar efter taxanerna docetaxel och paklitaxel, som används för att förebygga återfall vid bröstcancer. Baksidan av den behandlingen är att en del patienter får kvarstående perifer neuropati, med symtom som känselpåverkan, smärta och svaghet i händer och fötter.

– Det är väldigt vanligt med biverkningar i form av nervskador efter behandling med taxaner vid bröstcancer och problemen kan kvarstå i flera år. Det har visats att symtomen har en stor inverkan på patienternas livskvalitet och kan också vara behandlingsbegränsande hos de som får recidiv. Det är ett stort kliniskt problem, som fått mer uppmärksamhet de senaste åren, men det har inte funnits något sätt att veta vilka individer som har störst risk för biverkningar, säger Kristina Engvall, nyligen disputerad vid Linköpings universitet och läkare på onkologkliniken vid Länssjukhuset Ryhov i Jönköping.

Flödesschema över metodupplägget av studien. Figur från Engvall, K., Uvdal, H., Björn, N., Åvall-Lundqvist, E., & Gréen, H. (2024). ”Prediction
models of persistent taxane-induced peripheral neuropathy among breast cancer survivors using whole-exome sequencing”. NPJ Precision Oncology, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41698-024-00594-x. CC-BY-NC.

Studien baserades på en tidigare enkätstudie bland kvinnor som i median 3,6 år tidigare taxanbehandlats för bröstcancer. Symtomen rapporterades med enkäten EORTC CIPN20 som rekommenderas för studier på cytostatikaorsakad perifer neuropati. Vanliga symtom av högre grad var kramp i fötterna som var fjärde patient upplevde. Andra biverkningar var svårigheter att öppna en burk, domningar i fötterna, stickningar i fötterna och svårigheter att gå i trappor pga. svaghet i benen. Hälften av deltagarna i enkätstudien lämnade därefter ett blodprov som helexomsekvenserades, en analys av de kodande delarna av DNA. Efterföljande genetiska analyserna på kohorten involverade associationsanalyser mellan genetiska markörer och biverkningarna i kohorten. Markörer med tydligt samband till biverkningen analyserades vidare genom att associera genetiska regioner till biverkningarna och identifiera överrepresentation i biologiska nätverk och cellsignaleringsvägar. Baserat på tidigare kända gener förknippade med perifer neuropati och dessa genetiska analyser på kohortens data för att filtrera fram de genetiska varianterna som kopplas till kvarstående perifer neuropati kunde genetiska varianter med starkare koppling extraheras.

Läs hela artikeln

Värdet av att delta på en internationell kongress

Skulle Sverige kunna vara värd för en stor cancerkongress som ESMO? Mitt svar är – ja om någon stad skulle bygga en kongressbyggnad som har kapacitet att ta emot 34 000 deltagare, anordna 208 seminarier, och ha plats för ett stort antal utställare och andra möten.

Finns möjligheten att åtminstone någon gång få vara med på en större kongress som detta, rekommenderar jag det verkligen. Behållningen att vara med på ett sådant stort event är såklart att man är en del av ett större sammanhang, tillsammans med människor från hela världen som delar samma intresse och arbetsuppgifter.

Forskare, läkare och sjuksköterskor, patientrepresentanter, läkemedels- och medtechföretag och andra, möttes i Barcelona den 13–17 september på kongressen för European Society For Medical Oncology, ESMO. Syftet är att nätverka, lyssna och lära om det senaste inom onkologins olika områden. Ett antal svenska representanter fanns förstås med både som deltagare, medverkande och utställare.

Penilla Gunther är fd riksdagsledamot (kd), grundare av FOKUS Patient, utnämnd av EU Kommissionen till ledamot av Cancer Mission Board och har genom åren haft otaliga engagemang I nationella och internationella patient-sammanhang.

Penilla Gunther är fd riksdagsledamot (kd), grundare av FOKUS Patient, utnämnd av EU Kommissionen till ledamot av Cancer Mission Board och har genom åren haft otaliga engagemang I nationella och internationella patient-sammanhang.

Jag var inbjuden som ledamot i EU-kommissionens Cancer Mission Board, tillsammans med några andra kollegor. Förutom att vi alla hade olika möten där vi skulle medverka, fanns också tid att resonera kring bland annat utvecklingen av behandlingar för olika cancerdiagnoser som går ständigt framåt. Jag talade även under en programpunkt om ECPDC, det kommande European Cancer Patient’s Digital Centre, där patienter ska kunna ta del av andras erfarenheter och dela sina egna tillsammans med data.

Läs hela artikeln

Hematologi i internationell toppklass

För 22:a året i rad anordnades i början av september Karolinska Hematology Seminar. Som vanligt bestod dagen av högkvalitativa föreläsningar med internationell expertis inom ett urval hematologiska tillstånd, kreerat av professor Magnus Björkholm vid Karolinska Institutet. Tack vare att seminariet de senaste åren hållits som ett webinar var årets talare spridda över världen – i år så långt bort som Houston i USA. På schemat i år stod uppdateringar av Hodgkin lymfom (HL), diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), klonal hematopoes, myelodysplastiskt syndrom (MDS) samt kronisk myeloisk leukemi (KML). Varje föreläsning följdes av en diskussion, modererad av en kliniker med expertis inom aktuellt område.

Hodgkin lymfom
Dagen inleddes med en uppdatering om Hodgkin lymfom (HL) av Graham Collins, professor och hematolog vid Oxford University Hospital i England. Professor Collins föredrag utgick från fem aktuella frågeställningar vid HL. Den första punkten var: Förbättra och skynda på diagnostiken vid HL. Ett påstående som möjligen kan uppfattas som något förvånande och kontroversiellt vid HL, en diagnos där den stora majoriteten av patienter idag botas. Detta gör att forskningsfältet vid HL idag till stor del fokuserar på att minimera behandlingsbiverkningar med bibehållen terapeutisk effekt. Professor Collins visade dock data på att ökad medvetenhet om HL inom sjukvården och kortare tid till diagnos är en av de viktigaste forskningsfrågorna för patienter med HL, varför professor Collins ville lyfta denna punkt. Glädjande nog finns faktiskt en potentiellt användbar biomarkör för HL, TARC, som eventuellt kan användas för att tidigt stärka misstanke om HL. TARC är en cytokin (CCL-17) som produceras av Hodgkin Reed-Sternbergcellerna i >90% av alla HL. TARC har studerats som en potentiell biomarkör vid HL under ett antal år. Nyligen kom en av de första studierna som prospektivt utvärderat TARC som ett diagnostiskt hjälpmedel. Studien bestod av 103 patienter med HL som alla hade blodprov sparade i USAs militära databas som var tagna innan deras HL diagnos, samt 204 kontroller från samma databas utan senare insjuknande i HL. Författarna fann att majoriteten (79/103) av patienter med HL hade mätbart TARC i minst ett prov innan diagnos, ibland flera år tidigare. Fram för allt var det negativa prediktiva värdet högt, då samtliga kontroller var negativa för TARC.

Med tanke på att HL är en så ovanlig diagnos är det knappast aktuellt med screeningprogram. Däremot kan TARC eventuellt fungera som ett diagnostiskt hjälpmedel vid diffusa symptom med klinisk misstanke om HL. Likaså lyfte professor Collins att en biomarkör som TARC kan bli potentiellt värdefull för att utvärdera behandlingseffekt, samt hjälpa kliniker att exempelvis värdera signifikansen av kvarvarande upptag på uppföljande PET-röntgen.

Molekylär revolution?
Biomarkörspåret fortsatte även under professor Collins nästa punkt: Pågår en molekylär revolution vid HL? Cell-fritt tumör DNA (ctDNA), DNA som utsöndrats från tumörceller till blodet, har visat sig vara av stort värde vid HL. Genetiska analyser på tumörvävnad vid HL försvåras nämligen av att bara cirka 1% av tumören består av Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) celler och att mikrodissektion av dessa krävs inför DNA-extraktion. Tack vare HRS-cellernas höga apoptosgrad läcker de dock stora mängder ctDNA till blodet. ctDNA har således kunnat användas för att kartlägga HL genomiskt. Hittills har två huvudsakliga grupper identifierats: H1 och H2. Att HL har en bimodal åldersfördelning är välkänt. Intressant nog verkar H1 och H2 till stor del fördela sig likadant. H2 var i studien mer än dubbelt så vanlig bland patienter över 60 år. H2-profil var associerad med sämre prognos, vilket dock förstås kan förklaras av den högre medelåldern i denna grupp. Intressant nog fann studien att H2-gruppen hade fler T-cellskloner och högre andel CD8+ T-celler i mikromiljön. Professor Collins förklarade att detta kan tala för att H2-subtypen är mer immunologiskt beroende och att det i sin tur kan förklara varför PD1-hämmare såsom nivolumab (Opdivo) verkar mer effektiv för äldre patienter med HL. Vidare nämnde professor Collins att ctDNA, liksom TARC, också har potential att fungera som en biomarkör för att utvärdera behandlingssvar och detektera återfall.

Behandlingsbiverkningar vid HL
Nästa ämne professor Collins tog upp var behovet av att minska biverkningar vid behandling av HL, inte minst de sena med tanke på att patienter med HL ofta är unga. Trots att mindre strålfält använts har bland annat svenska data nyligen visat att lungfunktionen efter HL-behandling kan vara påverkad lång tid efter behandlingsavslut. Professor Collins funderade på om detta beror på bleomycin, som ingår i flertalet cytostatikaregimer vid HL är potentiellt lungtoxiskt. Vidare visade professor Collins att risken för sekundära maligniteter i ECHELON-1 studien, som jämförde standardbehandling med ABVD mot A-AVD (bleomycin utbytt mot brentuximab vedotin (BV, Adcetris)) hos patienter med avancerade stadium av HL, var högre bland patienter som behandlades med bleomycin. Huruvida detta beror på bleomycinet eller slumpmässiga faktorer är förstås svårt att säga.

Det finns anledning att ta professor Martin Hutchings på orden då han är en av de internationellt sett största experterna på bispecifika antikroppar. Hutchings har deltagit i ett stort antal studier med olika preparat vid fas I-enheten på Rigshospitalet i Köpenhamn. Foto: BOSSE JOHANSSON

Det finns anledning att ta professor Martin Hutchings på orden då han är en av de internationellt sett största experterna på bispecifika antikroppar. Hutchings har deltagit i ett stort antal studier med olika preparat vid fas I-enheten på Rigshospitalet i Köpenhamn. Foto: BOSSE JOHANSSON

Studie visar total överlevnad
Nästa punkt på föredraget rörde frågan huruvida bleomycin har sett sina sista dagar vid HL terapi. Talande för detta visade professor Collins bland annat resultat från just ECHELON-1-studien. Här såg man både förbättrad progressionsfri och total överlevnad efter sex år, bland patienter som behandlas med A-AVD i stället för ABVD. I Sverige har denna studie inte fått stort genomslag då vår standardbehandling för avancerade stadier av HL inte är ABVD, utan sedan många år eskalerad BEACOPP. Även här har dock mycket lovande, bleomycinfria alternativ dykt upp. Professor Collins redogjorde för HD21-studien vari patienter randomiserades till antingen escBEACOPP eller BreCADD. I BreCADD är bleomycin och vinkristin ersatta med brentuximab vedotin (Adcetris). Likaså är prokarbazin utbytt mot dakarbazin och i stället för den långa prednisolonkuren ges fyra dagar högdos dexametason.

Totalt 1500 patienter inkluderades i studien och vid fyra års uppföljning var den händelsefria överlevnaden i BreCADD-gruppen hela 94,3% – väldigt bra siffror med tanke på att det rör sig om patienter med högrisksjukdom. BreCADD var även signifikant bättre än jämförelsearmen, trots att studien planerats som en non-inferiority studie.

Vidare lyckades studien med sitt ursprungliga syfte; att minska behandlingstoxiciteten, även om det enligt professor Collins inte var så mycket färre biverkningar som man initialt förväntat sig. Att BreCADD kommer ersätta escBEACOPP som standardbehandling vid avancerade stadier av HL i Sverige är således troligt. För äldre patienter, som inte tål behandling med escBEACOPP, finns det också hopp. Professor Collins redovisade data från SWOG S1826-studien där patienter med avancerade stadium av HL randomiserades mellan nivolumab (N)-AVD och BV-AVD.

N-AVD visade sig fram för allt ha bättre effekt än jämförelsearmen för patienter 60 år eller äldre. I den gruppen var den händelsefria överlevnaden vid ett år 93% med N-AVD, jämfört med 57% med BV-AVD. Att äldre patienter verkade ha större nytta av nivolumab trodde professor Collins kan ha att göra med att äldre patienter med HL oftare har H2-subtyp samt att brentuximab vedotin gav mer biverkningar hos äldre i studien, vilket ledde till fler behandlingsavbrott.

Läs hela artikeln

Kicki Waller Bröstcancerdagarna i Åre 15–17 april 2024

Senvåren i Åre strålade när 2024 års Kicki Waller möte för 31:a gången samlade bröstcancerspecialister från hela Sverige, representanter från Bröstcancerförbundet och en internationell hedersföreläsare. Mötet hade i år även äran att besökas av Kicki Wallers tvillingsyster Sessan Waller.

Ny medicinsk behandling vid luminal (HER2-negativ) bröstcancer Sara Margolin, (onkolog SÖS) uppdaterade läget gällande CDK4/6 hämmare som sedan många år används vid metastaserad luminal bröstcancer men sedan 2022 även är godkänt som adjuvant behandling (abemaciklib) vid högrisk luminal bröstcancer (>3 positiva lymfkörtlar eller 1-3 lymfkörtlar och en av följande: grad 3 eller T3-4). Behandlingen är peroral i två år som tillägg till endokrin behandling. Alla CDK4/6 hämmare (palbociklib, ribociklib, abemaciklib) kan ge viss fatigue medan graden av CDK blockering ger olika biverkningsprofil; CDK4 (abemaciclib) ger mer gastrointestinala biverkningar och CDK6 (palbociclib) ger större påverkan på blodbilden. Erfarenheter från införandeprocessen på SÖS vittnar om att patienterna ofta mår bra under behandlingen, men att dosen kan behöva justeras och att bara knappt hälften av patienterna var fullt arbetsföra under behandlingen.

Antonis Valachis (onkolog Örebro) redogjorde för behandlingar i pipeline gällande metastaserad luminal bröstcancer. AKT-pathway är en signalväg vid bröstcancerutveckling som är förändrad hos patienter med mutationer i PIK3CA, AKT1 eller PTEN. Det finns signalhämmare (alpelisib och capivarsetib, den senare ännu ej godkänd) som kan ges i tillägg till endokrin behandling för patienter med dessa mutationer. Behandlingen kan dock ge hyperglykemi som ofta behöver regleras med diabetesläkemedel. En annan dynamisk behandlingsmarkör är ESR1-mutation vilken undersöktes i PADA-1 studien. Här visade man att patienter med metastaserad luminal bröstcancer som i första linjen behandlades med palbociklib och AI (aromatashämmare) fick en förbättrad progressionsfri överlevnad om man före sjukdomsprogress bytte endokrin tilläggsbehandling från AI till fulvestrant när ESRI-mutationsstatus ökade. Sammantaget finns utmaningar kring hur dessa behandlingsdrivande mutationer skall testas; i blod, på primärtumör eller metastas?

Henrik Lindman (onkolog Akademiska) som även modererade temat redogjorde för onkologens drömbehandling – en äkta målinriktad terapi som bara påverkar tumören och skonar den friska vävnaden. På marknaden finns just nu tre sådana konjugat av monoklonala antikroppar och cytostatika, där den cytotoxiska ”payloaden” levereras specifikt till de tumörceller som uttrycker rätt ytprotein (Antibody Drug Conjugate, ADC). Vid HER2-positiv bröstcancer används trastuzumab emtansine (T-DM1) och trastuzumab deruxtecan (T-Dxd). Ca 50 % av alla patienter med luminal bröstcancer klassificeras som HER2-low (HER2 1+ och HER2 2+ ej amplifierad) och T-Dxd är nu även godkänd behandling för denna undergrupp. Att beakta är dock att T-Dxd har pneumonit som en allvarlig, och potentiellt livshotande, biverkan. Kommande är att sacituzumab govitecan som används vid trippelnegativ (TNBC) bröstcancer, och verkar via ett membranbundet glykoprotein TROP2, sannolikt snart även är godkänt för luminal bröstcancer. Slutsatser är att ADC fungerar bra som alternativ till cytostatika vid endokrin resistens, men att biverkningarna är i nivå med cytostatika.

Sessan Waller med ordförande Helena Sackey.

Sessan Waller med ordförande Helena Sackey.

Immunterapi och de-eskalering av kemoterapi
Hedersföreläsningen på Kicki Wallermötet är en oerhört uppskattad programpunkt där profiler såsom Bella Kaufmann, Dick Rainsbury och Heikki Jouensuu tidigare har föreläst. I år var det dags för Peter Fasching, professor vid Universitetssjukhuset i Erlangen, att ta oss med på en resa i genomikens och immunonkologins värld. Han gav en elegant historisk exposé av den fantastiska läkemedelsutveckling som skett gällande den medicinska moderna behandlingen av bröstcancer. För Peter Fasching startade resan i Tyskland på 90-talet för att sedan förflyttas till USAs västkust, närmare bestämt Kalifornien, där han i realtid befann sig i Dennis Slamons forskningsgrupp när den första CDK4/6 hämmaren utvecklades, vilket ju i sig har varit en medicinsk revolution.

Fasching återkom flera gånger i sin föreläsning till hur den traditionella plattformen med immunhistokemisk klassificering av bröstcancer (TNBC, HER2-positiv, Luminal-A och Luminal-B), nu kompletteras både av tumörgenetik och tumörmikromiljön. Tumörgenetiken utgör grundpelaren för dagens precisionsmedicin, där mutationer som PIK3CA är behandlingsprediktiva, medan tumörmikromiljön utgör den komplexa spelplanen för immunonkologins värld. Han gick också in på den tekniska utvecklingen som lett fram till ADCs. Inom denna läkemedelsgrupp finns nu, som tidigare nämnts, godkända behandlingar både för HER2-positiv, HER2- low samt TNBC. Givet dagens behandlingsmöjligheter väcker han också frågan om när våra patienter kommer att dö av andra orsaker än sin bröstcancer. Vi har gått från en klinisk vardag där vi förr ville ”lämna generaliserade patienter ifred” till att faktiskt vilja diagnostisera dem, givet behandlingsmöjligheterna som nu finns.

Läs hela artikeln