Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

ITCC 20 år! – tidig läkemedelsutveckling för barncancer måste prioriteras högre

Sveriges två kliniska prövningsenheter för cancerdrabbade barn är båda ackrediterade för att driva läkemedelsprövningar i samverkan med ITCC, Innovative Therapies for Children with Cancer. Den 9–10 november uppmärksammades det internationella konsortiets 20-årsjubileum i samband med ITCC Annual Meeting 2023 i Paris. Gemensamma mål och prioriteringar inom Europa är fortfarande centralt på agendan samtidigt som ITCC-program expanderar till Kanada, Australien och nu också Japan.

ITCC bildades 2003 och samlar i dag 63 olika institutioner inom barnonkologi för att gemensamt planera vilka tidiga kliniska studier som ska prioriteras för att påskynda utvecklingen av nya effektiva och säkra läkemedel speciellt anpassade och godkända för barn. Det kan innebära att läkemedlet redan är godkänt för en vuxenindikation och måste prövas på barn, men det kan också handla om läkemedelskandidater som är helt nya och skräddarsydda för att matcha molekylära mål som bara förväntas vara relevanta för specifika barncancerdiagnoser.

Styrkan med ITCC är att en läkemedelssponsor kan kontakta konsortiet och efter en dialog snabbt få tillgång till ett etablerat nätverk av ackrediterade barnonkologiska centrum på en internationell arena. Trots att barncancer är en ovanlig sjukdom finns alltså goda möjligheter att hitta de ovanliga diagnoserna som kan vara aktuella för en viss klinisk läkemedelsprövning.

TVÅ SVENSKA ENHETER
Klinisk studieenhet-HOPE (Haematologisk onkologisk prövningsenhet) vid Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm och Klinisk prövningsenhet, barn vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg har flera pågående ITCC-studier parallellt med andra kliniska prövningar. Vilken enhet som ansvarar för enskilda studier i Sverige varierar och de studier som barncancerdrabbade i Sverige och övriga Norden kan delta i är ibland bara öppna på en av ITCC-enheterna.

Innan en studie öppnar sker en samordnad diskussion på nationell barnonkologisk nivå för att säkerställa att det råder konsensus kring om studien ska prioriteras. Läkemedelssponsorn (akademi eller läkemedelsföretag) har också ofta en egen selektionsprocess som påverkar om en viss studie kan öppna i Sverige. I nuläget krävs mycket lokalt/regionalt förarbete för att starta upp varje studie. Samtidigt finns ett uttalat behov av att utveckla decentraliserade noder som kan ansvara för att genomföra åtminstone vissa delar av en studie närmare barnets bostadsort utan att kvalitet och säkerhet försämras. Detta för att så många barn som möjligt ska kunna delta.

MER KOMPLEXA STUDIER
Barncancervården erbjuder i dag helgenomsekvensering redan vid insjuknande till alla barn som drabbas av cancer i Sverige. Detta är unikt i Europa och är möjligt tack vare projektet GMS barncancer inom Genomic Medicine Sweden som arbetar för att införa precisionsmedicin på bred front i alla regioner. Grundförutsättningarna i Sverige för att hitta unika molekylära tumörprofiler vid diagnos får därmed anses som goda. Trots detta är det många parametrar som spelar in för att en matchning med ett passande läkemedel eller öppen klinisk läkemedelsprövning ska kunna göras efter en ny helgenomsekvensering vid återfall eller refraktär sjukdom. Ofta baseras kriterierna för inklusion på en mycket specifik genetisk profil vilket också medför att endast ett fåtal patienter kan bli aktuella i ett till invånarantalet litet land som Sverige.

Designen av de kliniska prövningarna som pågår och planeras inom ITCC blir också alltmer komplex, ofta med många olika behandlingsarmar som dessutom kan öppnas allt eftersom. Fördelen med denna utveckling av så kallade plattformsprövningar är främst att effektiviteten ökar och att risken för att en studie tvingas stänga i förtid på grund av lågt deltagande minskar. Det finns också korgstudier (basket trials) där olika cancertyper behandlas med en och samma läkemedelskandidat/kombination av läkemedelskandidater, alternativt paraplystudier (umbrella trials) där i stället en cancertyp kan behandlas med olika läkemedelkandidater utifrån stratifiering enligt molekylär profil. Ett vanligt förekommande tillvägagångssätt för att uppnå snabbare resultat är att ha en sömlös övergång mellan fas 1 och 2, där säkerhet och rekommenderad dos fastställs först, därefter preliminär aktivitet.

Under årets ITCC-möte presenterades nya behandlingsarmar och status för plattformsprövningarna ITCC-057 (ESMART), ITCC-072 (INFORM2- NivEnt, INFORM2-VolVin), ITCC-081 (Idasanutlin iMATRIX), ITCC-100 (Glo BNHL) och ITCC-104 (HEM isMART). Även aktuella cellterapier baserade på CD7 och GD2 CAR-T diskuterades samt ett flertal kliniska läkemedelsprövningar med målinriktade terapier (ITCC-076, ITCC-098, ITCC-053, ITCC-110, ITCC-059, ITCC-103, ITCC-102, ITCC-062, ITCC-093, ITCC-051). Ett urval av studier diskuteras här utifrån de senaste publicerade resultaten.

PLATTFORMSPRÖVNINGEN ACSÉ-ESMART
AcSé-ESMART står för Accès Sécurisé – European proof-of-concept therapeutic stratification trial of molecular anomalies in relapsed or refractory tumors och uppdateras kontinuerligt med nya armar via så kallade amendments till studieprotokollet. Syftet är att utifrån känd mechanism of action utforska målinriktad behandling i molekylärt definierade grupper och ofta handlar det om kombinationsbehandlingar. Tumördata kan även analyseras i efterhand, när man vet hur det har gått för patienten i behandlingsstudien, för att få veta något om bakgrunden till varför tumören svarade eller inte svarade på behandling.

De flesta läkemedlen som testas inom AcSé-ESMART är under tidig utveckling och flera är av typen ”first-in-child”. Detta kräver nära dialog med läkemedelsindustrin för att kontinuerligt kunna uppdatera varandra om biverkningar och aktivitet, inte minst från ännu opublicerade studier inom vuxenonkologin. Sedan 2016 har 13 nya läkemedelskandidater eller kombinationer erbjudits europeiska patienter och en handfull farmaindustripartners har varit involverade i de hittills 16 presenterade armarna. AcSé-ESMART är därmed en av de större studierna som europeiska barn kan delta i.

De 240 patienterna som hittills har inkluderats har alla sekvenserats vid avancerad sjukdom. Susanne Gatz, barnonkolog i Birmingham, som presenterade DNA reparationsarmarna C, D och N under mötet poängterade dock att även om molekylär profilering är en förutsättning, så är det inte alltid tillräckligt för att förstå tumörens behandlingssvar, till exempel när det handlar om DNA-reparationsmekanismer (ATRX och TP53) där man måste ta till andra hjälpmedel. Mer om AcSé ESMART- studien går att läsa i Nature Medicine (2023) där Birgit Geoerger är första författare (doi.org/10.1038/s41591-023-02580-5).

Resultaten från arm C som presenterades på mötet har precis publicerats i Clinical Cancer Research med Susanne Gatz som förstaförfattare (doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-23-2959). I denna arm ville man hitta en rekommenderad dos och aktivitet hos WEE1 hämmaren adavosertib i kombination med carboplatin hos barncancerdrabbade som selekterats utifrån molekylära avvikelser i cellcykelgener och homolog rekombination. På grund av hematologisk toxicitet kunde ingen rekommenderad dos fastställas, men tumörresponsen (overall response rate) var 11 procent.

Läs hela artikeln

Europeiskt projekt kan förbättra precisionsmedicin inom cancer

Umeå universitet är en av 79 partners från 14 EU-medlemsstater i det fyraåriga projektet EUCAIM. Målet är en infrastruktur för medicinska cancerbilder med över 60 miljoner anonymiserade röntgenundersökningar och kliniska data från cancerpatienter, tillgängliga för kliniker, forskare och innovatörer över hela EU.

Här beskriver professor Katrine Riklund hur EUCAIM är tänkt att fungera.

European Cancer Imaging Initiative, EUCAIM (cancerimage. eu/), är ett EU-finansierat forskningsinfrastrukturprojekt inom 2022 års DIGITAL-program. Initiativet är ett av flaggskeppsprojekten inom Europe´s Beating Cancer Plan (ENCP) och ett mål är att skapa de bästa förutsättningarna att nyttja data, digital teknik såsom AI och högpresterande beräkningar för att bekämpa cancer.

Projektet syftar till att etablera en state of the art pan-europeisk digital plattform för datadelning av bild-data inom cancer. Detta överbryggande infrastrukturprojekt binder samman befintliga cancer imaging-projekt inom ”AI for Health Imaging” (AI4HI) som vi har bildat för fem andra EU-projekt, CHAIMELEON, EuCanImage, INCISIVE, PRIMAGE och ProCancer-I, med stora europeiska infrastrukturer såsom Euro-Bioimaging, BBMRI, EATRIS och ELIXIR samt industrin inom verksamhetsområdet.

EUCAIM kommer också att göra data tillgängligt för ”AI Testing and Expereimentation FAcility” (TEF) som också är ett projekt inom DIGITAL-programmet. Infrastrukturen i EUCAIM bygger på en design med federerad infrastruktur och centralt nav (Bild 1). Det centrala navet kopplar samman de europeiska ländernas nationella initiativ, sjukhus, nätverk och olika datalager. Via detta nätverk får kliniker, forskare och innovatörer tillgång till en federerad och distribuerad
miljö för delning och analys av bild- och kliniska cancerdata.

Genom att sammanföra hög-kvalitativa bild-data med kliniska forskare, AI-experter och industri kan samarbeten som accelererar utvecklingen av de allra senaste lösningarna för cancerdiagnostik, prognostik, prediktion, behandlingsplanering och uppföljning utvecklas. Via infrastrukturen kan data delas på ett legalt och informationssäkert sätt.

ATLAS ÖVER CANCERSJUKDOMAR
Förutom delning av etikgodkänt material från kliniska forskningsstudier kommer plattformen också att innehålla en central atlas med över 60 miljoner anonymiserade cancerbilder från många olika cancersjukdomar, genererade med olika modaliteter. Den plattform som tillhandahålls kommer att användas för utveckling, testning och validering av olika digitala verktyg med fokus på artificiell intelligens i syfte att för bättra precisionsmedicin genom att förbättra precisions imaging genom innovativa lösningar. Plattformen kommer att stödja pilottestning och utveckling av datadriven livsvetenskap och hälso- och sjukvård. Validering av digitala verktyg och nyttjande av AI på kliniska material kommer också vara möjligt. Dessa digitala strategier inklusive AI ska hjälpa oss att uppnå målet att besegra cancer.

I dag finns en rad olika bildmaterial tillgängliga via Internet, allt från helt öppna anonyma bilder till bildmaterial som delas i forskningsprojekt. Tyvärr innehåller flera av dessa bildsamlingar data som är fragmenterade, saknar koppling till kliniska data, är inte och blir därmed svåra att använda för till exempel utveckling av algoritmer för klassificering och karaktärisering.

Delning av data och särskilt delning av persondata är omgärdat av många legala krav för att skydda de individer vars data vi vill dela. Den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) är en av dessa1. Informationssäkerheten måste dessutom vara hög för att data inte ska hamna i orätta händer. För att försäkra sig om detta finns en överenskommelse om att data ska följa FAIR-dataprinciper, vilket innebär att den ska vara sökbar (findable), tillgänglig (accessible), interoperbel (interoperable) och möjliga att återanvända (reusable)2. En annan utmaning är de av projektet Toward European Health Data Space (TEHDAS) identifierade varierande tolkningar av GDPR och definitionerna av till exempel pseudonymiserade eller anonymiserade data samt olika andra påverkande nationella lagar som är olika i olika medlemsländer. Inom EUCAIM- projektet kommer vi att identifiera de rättsliga grunderna för driften av de federerade dataarkiven genom att anpassa oss till särdragen i datahanteringsbestämmelserna i de olika europeiska länderna. Samtidigt som en hög grad av nyttjande uppnås måste god forskningsetik, bevarat förtroende och självklart skydd av personuppgifter garanteras helt enligt EU:s värderingar och regler.

Läs hela artikeln

Pionjärerna som frös in samtiden skapade en guldgruva för nutidens cancerforskare

Egenhändigt inköpta frysboxar, nattliga utryckningar vid strömavbrott, handskrivna register och ett stort mått av nytänkande, entusiasm, egensinne och omedveten klärvoajans. När pionjärerna Bertil Hamberger, professor i kirurgi och Lars Grimelius, professor i patologi, och Anders Höög, då ung patolog, i mitten av 1980-talet på eget initiativ började samla och frysa in färska vävnadsprover visste de inte att de hade börjat bygga världens idag största biobank inom endokrina tumörer. Idag finns det över 10 000 unika och intakta tumörprover från 4 000 patienter i banken – en närmast ovärderlig tillgång för forskningen. Utan att veta om det gjorde de en enorm insats för framtiden genom att frysa samtiden.

Det känns nästan lite högtidligt att under en snöig decemberdag sitta i ett avskilt rum på Cancer Centrum Karolinska (CCK) vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, tillsammans med Bertil Hamberger, pensionerad professor i kirurgi, Anders Höög, docent i patologi och Lisa Ånfalk, pensionerad biomedicinsk analytiker. Korridoren utanför är kusligt tyst, men så var det sannerligen inte på den tiden det begav sig, runt 1986 när det unika projektet – att börja spara bitar från hormonproducerande tumörer och frysa in dem för framtida forskningsändamål – startade i en annan del av huset. Idag pågår denna verksamhet på patologens provmottagning några våningar under oss – och där finns också en del av biobanken i frysar som håller minus 80 grader.

Men det är den dynamiska, roliga tiden på 80-talet vi ska prata om idag, när allt började. Initiativet till vårt möte kom från docent Christofer Juhlin, patolog, forskare vid Karolinska Institutet och före detta doktorand hos Anders Höög. När han kommer in i rummet sjunker medelåldern betydligt. Christofer Juhlin är bara 44 år men han har länge känt ett behov av att lyfta fram sina äldre företrädare, vars insatser han som forskare har glädje av varje dag.

– Historia är kul, fastslår han, och det arbete som startade för nästan 40 år sedan var oerhört viktigt.

ETT SLAGS EXPERIMENT
Men det är förstås nestorn i rummet, professor emeritus Bertil Hamberger, som fyller 82 år i år, som ska berätta hur allt började, för det var han som startade detta som ett slags experiment i nära samarbete med Lars Grimelius, professor i patologi som var baserad i Uppsala men arbetade med biobanken en dag i veckan.

Bertil Hamberger har varit verksam som kirurg sedan 1972 med specialisering inom endokrin kirurgi, med särskilt fokus på tumörer och sjukdomar i binjurar
och sköldkörtel. Mellan 1986 och 1996 var han klinikchef för kirurgiska kliniken på Karolinska Solna, och det var den positionen som gav honom det handlingsutrymme som krävdes för att våga sig på att frysa in färska vävnadsprover.

– Jag sökte och fick ett forskningsanslag från Cancerföreningen i Stockholm, det var pengar som skulle betala lön för Lisa Ånfalk som då var en erfaren cytologassistent på patologen, säger han och nickar mot sin tidigare samarbetspartner, numera också pensionär.

– En förutsättning för att kunna börja bygga en biobank var att engagera en patolog och det blev Anders Höög, säger Bertil Hamberger och förklarar hur det hela gick till:

– Det vanliga är att alla preparat som tas bort vid en operation går direkt till en patolog som skär ut delar för senare mikroskopisk analys. Det vi gjorde var att ta ut bitar för nedfrysning direkt och detta förfarande var förenat med viss tveksamhet eftersom proverna då inte var direkt tillgängliga för diagnostik. Dessutom ansågs det ta onödig tid att skära ut små bitar för frysning till biobank.

– Vad vi gjorde var att knyta ihop diagnostiken med tillvaratagandet av prover för forskning. Ett win-win-förfarande, säger han och fortsätter:

– Vi var en grupp kirurger och patologer som ville bedriva intressant forskning och det var precis då den genetiska utvecklingen tog fart.

NOGGRANN REGISTRERING
Nu flikar Anders Höög, som fortfarande är verksam som patolog, in att det är upp till patologen att bestämma om det uttagna tumörprovet kommer att räcka till både diagnostik och forskning.

– Diagnosen är förstås det viktigaste, säger Anders Höög, som berättar att han under uppstartstiden var en junior som körde runt på sparkcykel i korridorerna och koordinerade skickandet av kirurgiska prover i rörpost.

Prover som kom till Lisa Ånfalk som sedan nogsamt och för hand registrerade namn och personnummer på den patient som provet kom ifrån.

Lisa Ånfalk, som sedermera kom att kallas biomedicinsk analytiker, förde bok över samtliga prover och blev en skicklig medarbetare till patologen Anders Höög.

Hon går iväg och hämtar en låda svarta anteckningsböcker från sitt tidigare arbetsrum.

Det första preparatet sparades den 6 november 1985 i frys 606, kan vi läsa. Lisa Ånfalks allra första ”fall” har nummer 806.

– Ja, så här såg vår databas ut, skrattar hon och visar oss även paraffinklossar med prover, som var det traditionella sättet att spara vävnad efter formalinbehandling.

De handskrivna böckernas tid är för längesedan förbi. Numera är allt digitaliserat och den endokrina biobanken ingår i Stockholms medicinska biobank som är lokaliserad vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Lisa Ånfalk, ett levande, icke digitalt exempel på osviklig systematisk noggrannhet, gick i pension 2023.

Tanken på att den här glada trion ligger bakom insamlandet av närmare 10 000 färskfrusna prover från 4 000 patienter – idag förmodligen den största biobanken för endokrina tumörer i världen – känns närmast svindlande.

Läs hela artikeln

ASH 2023 bjöd på lovande data och hoppfulla nyheter om allt bättre behandlingar

Deltagare på plats i San Diego fick njuta av soliga dagar och drygt 20 grader på årets upplaga av American Society of Hematology’s konferens, ASH. Undertecknad fick tyvärr följa evenemanget virtuellt från ett snömoddigt Stockholm, men bjöds oavsett på en rejäl dos hematologiskt nörderi. Som vanligt var utbudet av, och bredden på, vetenskapliga presentationer och utbildningssessioner enormt. Här följer ett litet axplock av de mest omtalade och spännande hematologiska nyheterna, med visst lymfomfokus.

Att ASH är den överlägset största hematologiska konferensen gör att det är det forum där de mest banbrytande hematologiska studierna ofta presenteras först. Vad som dyker upp på den ansedda plenary sessionen är således ofta av stort allmänt intresse. Årets version innehöll stor variation med alltifrån behandling av barn med sicklecellsjukdom i Afrika till hur fetala folsyranivåer påverkar våra hematopoetiska stamceller ända upp i vuxen ålder.

Nya och bättre behandlingar för patienter med ovanliga och/eller svårbehandlade tillstånd var glädjande nog också ett återkommande tema under årets konferens. Detta belystes i ”abstract no 1” på plenary sessionen. Här presenterades resultat från den internationella fas II-studien AGAVE-201 vari 241 patienter med svår, kronisk graft-versus-host disease (GvHD) efter allogen stamcellstransplantation ingick. Inkluderade patienter hade behandladats med i median fyra tidigare linjers behandling med kvarvarande uttalade symtom. De erhöll nu axatilimab, en anti–CSF-1R monoklonal antikropp, som hämmar monocyter och makrofager, vilka anses vara en viktig del i patofysiologin bakom kronisk GvHD. Tre olika doser användes där den lägsta faktiskt visade sig ha både bäst effekt och lägst toxicitet. Författarna visade att behandlingen hade snabb och god effekt i majoriteten av organ med behandlingssvar hos 50–74 procent av patienterna, beroende på dos. Behandlingen medförde förbättrad livskvalitet och minskade symtom hos 36–55 procent av patienterna. Positiva data således, särskilt med tanke på hur stort lidande kronisk GvHD kan medföra.

På temat svårbehandlade sjukdomar presenterades en rad ytterligare studier som gav hopp om en ljusare framtid för patienter med dessa diagnoser. Att förekomst av KMT2A-rearrangemang (tidigare kallad MLL) vid akut leukemi är associerat med sämre prognos är välkänt. På late-breaking abstract- sessionen presenterades en av de första riktade behandlingarna mot denna genetiska avvikelse med menin-KMT2Ainhibitorn revumenib. I en fas II-studie inkluderades 94 patienter med refraktär sjukdom eller återfall av akut leukemi. Totalt svarade drygt 60 procent av denna tungt behandlade patientgrupp på behandlingen med komplett respons hos 23 procent. Läkemedlet ska nu utforskas vidare i större fas IIIstudier.

Vidare presenterades på samma session data på 42 vuxna patienter med svår sicklecellsjukdom som genomgått haploidentisk allogen stamcellstransplantation. Allogen stamcellstransplantation vid sicklecellsjukdom har ofta reserverats för barn med välmatchade (helst syskon) donatorer, vilket har gjort att detta behandlingsalternativ endast är tillgängligt för ett fåtal. I denna lilla studie sågs goda resultat med acceptabel toxicitet varför författarna uppgav av de tycker att allogen stamcellstransplantation är något som bör övervägas oftare även för vuxna patienter med svår sicklecellsjukdom.

T-CELLSLYMFOM EN UTMANING
Medan behandlingsalternativen för patienter med B-cellslymfom blir allt fler och bättre saknas en liknande utveckling för patienter med T-cellslymfom. Flera studier på ASH presenterade data på EZH1/2-hämmaren valemetostat. I VALENTINE- PTCL01-studien ingick 133 patienter med refraktär/ återfall av perifert T-cellslymfom. Det totala behandlingssvaret var endast 43 procent men indikerar ändå att detta är något som kan komma att hjälpa en andel av dessa mycket svårbehandlade patienter.

Ytterligare en patientgrupp där mer effektiva och tolerabla behandlingsalternativ behövs är äldre patienter med Hodgkin lymfom (HL). Överlevnaden för yngre patienter med HL har tydligt förbättrats de senaste decennierna, men samma utveckling har inte setts för äldre patienter. I den stora SWOG 11827-studien undersöktes nu specifikt de 97 patienter i kohorten som var 60 år eller äldre. I studien randomiserades nydiagnostiserade patienter med avancerad HL till AVD i kombination med antingen PD1-hämmaren nivolumab eller CD30-antikroppen brentuximab vedotin. Författarna noterade både bättre händelsefri och progressionsfri överlevnad samt färre dödsfall med nivolumab-AVD jämfört med brentuximab vedotin-AVD. Vidare var nivolumabkombinationen
mindre toxisk. Beroende på hur läkemedelsverket resonerar kring den finansiella toxiciteten kanske vi snart har en ny standardbehandling för äldre patienter med HL.

Årets plenary session avhandlade också ett annat hett ämne på årets ASH; minimal residual disease (MRD). Detta koncept har använts sedan en längre tid för att mäta kvarvarande sjukdom och detektera återfall vid akuta leukemier, men i takt med att mätmetoderna blir fler och mer sensitiva är MRD något som troligen kommer att bli allt viktigare även vid solida tumörer. Som abstract nummer fyra på plenary sessionen presenterades en fas III-studie som jämförde KRDbehandling med/utan CD38-antikroppen isatuximab för patienter med myelom. Intressant nog fanns ännu inga överlevnadsdata att presentera utan istället redovisades endast data avseende uppnådd MRD-nivå i respektive behandlingsarm. Fokus på både presentation och diskussion var huruvida MRD kan fungera som en surrogatmarkör för progress/överlevnad i kliniska studier, vilket skulle möjliggöra snabbare resultat och tolkning av kliniska studier. I den aktuella studien sågs en större andel patienter som uppnådde djupa nivåer av MRD-negativitet i den experimentella armen men övriga kliniska parametrar var likvärdiga mellan behandlingsarmarna. Det återstår således att se om MRD-negativitet kommer att gå att översätta till förbättrad överlevnad på sikt.

För patienter med akut myeloisk leukemi (AML) har MRD som mått på behandlingsrespons och återfall använts under många år. MRD och specifika genetiska avvikelser får dock allt större betydelse för behandlingsval även vid denna diagnos. På årets ASH presenterades bland annat en studie som visade hur MRD-nivå efter induktionsbehandling kan användas för att förutspå vilka patienter som har störst nytta av konsoliderande allogen stamcellstransplantation. Det är väl etablerat att NPM1-mutation vid AML är kopplat till bättre prognos, men om patienterna dessutom har en komplex karyotyp eller FLT3-mutation klassas sjukdomen ändå som hög/intermediär risk. I en studie med 1 357 patienter med NPM1-muterad AML kunde man nu konstatera att allogen stamcellstransplantation bara förbättrade överlevnaden hos patienter med kvarvarande MRD efter induktionsbehandling, oavsett förekomst av FLT3-mutation eller komplex karyotyp.

CELL-FRITT TUMÖR-DNA I FOKUS
På samma tema fick MRD-markören vid lymfom, cell-fritt tumör-DNA (ctDNA), mycket uppmärksamhet på årets konferens. Allt fler studier visar nu att ctDNA är en bra markör för sjukdomsbörda vid lymfom och att det kan mätas på ett både sensitivt och specifikt sätt. Exempelvis hade majoriteten av alla kliniska studier på lymfom som presenterades på årets ASH använt sig av ctDNA som responsmarkör, i tillägg till sedvanliga metoder för utvärdering såsom PET-CT. Fortsatt pågår teknikutvecklingen och en rad föredrag beskrev olika metoder för att sensitiviteten ska bli hög nog för att ctDNA ska vara ett robust mått på behandlingsrespons. Konsensus verkar ha landat i att en känslighet på 10-6 krävs för att undvika falskt negativt ctDNA. I praktiken kanske inte detta blir helt enkelt då en sådan känslighet per automatik kräver minst en miljon celler i analysen, inte helt enkelt när materialet samlas via blod och att mängden ctDNA (förhoppningsvis) minskat tydligt i samband med behandlingen. Ännu råder dock inte full konsensus kring vilken sensitivitet som är kliniskt användbar. Exempelvis visade studier som använt en känslighet om just 10-6 att en andel patienter med mätbart ctDNA vid avslutad behandling faktiskt inte återföll i sin sjukdom. Förvisso var medianuppföljningen i den aktuella studien endast tio månader så författarna uppgav att dessa patienter kanske ännu inte hunnit få sitt återfall. Likväl behövs fler studier innan vi agerar med ny behandling och andra invasiva åtgärder endast på basen av ett positivt ctDNA-prov. Många studier visade dock otvetydigt en koppling mellan överlevnad och risk för återfall med kvarvarande ctDNA-positivitet både vid interims- och slututvärdering, på ett känsligare sätt än radiologisk utvärdering. Att ctDNA kommer att göra intåg i kliniken inom en inte alltför avlägsen framtid, när metoder och lämplig sensitivitetsnivå avgjorts, känns således mycket sannolikt.

Läs hela artikeln

Ingen ökad cancerrisk hos en majoritet med refluxsjukdom

Refluxsjukdom yttrar sig i sura uppstötningar och halsbränna och är en känd riskfaktor för matstrupscancer. Men nu rapporterar forskare vid Karolinska Institutet i tidskriften BMJ att det inte finns någon ökad cancerrisk hos majoriteten av patienterna. En omfattande studie från tre nordiska länder visar att cancerrisken enbart är förhöjd hos patienter som uppvisar förändringar i matstrupens slemhinna vid gastroskopi. Här beskriver Dag Holmberg, forskare vid Institutionen för Molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och ST-läkare i kirurgi vid Karolinska Universitetssjukhuset, senaste nytt på området.

Gastroesofageal refluxsjukdom definieras som återkommande symtom på halsbränna och/eller sura uppstötningar. Stora tvärsnittsstudier har indikerat en prevalens kring 15–20 procent i höginkomstländer. Refluxsjukdom i sig är ett benignt tillstånd som inte medför ökad mortalitet, men påverkar ofta livskvalitet och framför allt sömn negativt. Det finns också ett samband mellan refluxsymtom och utveckling av adenocarcinom i matstrupen (hädanefter matstrupscancer), där tidigare studier har visat att patienter med refluxsymtom har en flerfaldigt ökad risk för att utveckla denna typ av cancer. Symtom på refluxsjukdom utvärderas ofta med gastroskopi, som i cirka 40 procent av fallen visar slemhinneförändringar orsakade av syrareflux till matstrupen. Dessa slemhinneförändringar har karaktäristiskt utseende och består i refluxesofagit och/eller så kallad Barretts esofagus. Patienter med slemhinneförändringar har markant förhöjd risk för matstrupscancer, särskilt de med Barretts esofagus, vilka typiskt ingår i surveillanceprogram med regelbundna endoskopiska kontroller.

Hos övriga 60 procent med refluxsymtom som genomgår gastroskopi är dock slemhinnan intakt och utan syrarelaterade skador, så kallad icke-erosiv refluxsjukdom. Refluxsymtomen hos patienter med icke-erosiv refluxsjukdom är ofta persisterande och leder ofta till upprepade gastroskopier. Det är dock okänt om denna stora patientpopulation har en förhöjd risk att utveckla matstrupscancer. Vi undersökte detta i en stor populationsbaserad kohortstudie med nationella data från Danmark, Finland och Sverige.

SÅ LADES STUDIEN UPP
Studiedeltagarna var patienter som diagnostiserats med gastroesofageal refluxsjukdom i patientregistren i Danmark (mellan 1995 och 2019), Finland (mellan 1987 och 2018) och Sverige (mellan 2006 och 2019) och som genomgått en normal gastroskopi i samband med eller efter diagnosen för refluxsjukdom. Patientregistren i de nordiska länderna har en likartad struktur och samlar in data, inklusive alla diagnoser och procedurer, från all slutenvård och sjukhusanknuten öppenvård,
till exempel endoskopienheter. En normal gastroskopi definierades som avsaknad av specifika diagnoser härrörande från matstrupen, såsom refluxesofagit, Barretts esofagus, matstrupscancer, m.m. i samband med gastroskopin och inom de kommande tolv månaderna. Vi använde denna tolvmånadersperiod för att söka efter differentialdiagnoser och för att säkerställa att gastroskopin verkligen var normal. Alla patienter med sådana specifika diagnoser exkluderades från kohorten och uppföljningen började alltså på dagen tolv månader efter den första gastroskopin. Patienterna följdes därefter fram till diagnosdatum för utfallet, som var matstrupscancer (adenocarcinom), och i de fall där cancer inte uppstod, fram till dödsdatum eller till studieperiodernas slut. Med hjälp av personnummersystemen i de nordiska länderna kunde vi länka individuella patientdata från patientregistren till de nationella cancer- och dödsorsaksregistren, varvid dessa data kunde fastställas för varje individ. I den statistiska analysen beräknades incidensen av matstrupscancer och jämfördes mot incidensen i den korresponderande generella befolkningen från samma land, kön, ålder, och kalenderperiod. Standardiserad incidenskvot (SIR) med 95 procent konfidensintervall (KI) för utfallet matstrupscancer kunde därmed beräknas för gruppen med icke-erosiv refluxsjukdom jämfört med den generella befolkningen.

SÅ BLEV RESULTATET
Vi identifierade 486 556 patienter med gastroesofageal refluxsjukdom som genomgått gastroskopi i de tre länderna. Av dessa hade 285 811 (59 procent) patienter icke-erosiv refluxsjukdom. Medianåldern var 59 år och 167 750 (59 procent) var kvinnor (Tabell). Under median 6.3 års uppföljningstid (maximum 31 år) genomgick 60 499 (21 procent) ytterligare minst en gastroskopi, 3,039 (1 procent) opererades med antirefluxkirurgi, och 228 (0.08 procent) utvecklade matstrupscancer. Patienter med icke-erosiv refluxsjukdom hade inte förhöjd risk för matstrupscancer jämfört med de generella befolkningarna i Danmark, Finland, och Sverige (SIR 1.04, 95% KI 0.91-1.18) (Tabell). Stratifierade analyser indikerade en persisterande låg risk över hela uppföljningstiden (Figur), hos både yngre och äldre, samt oberoende av kalenderperiod. Kvinnor med icke-erosiv refluxsjukdom hade lätt stegrad risk för cancer (SIR 1.38, 95% KI 1.08-1.73) emedan män med icke-erosiv refluxsjukdom inte hade en ökad risk jämfört med kvinnor och män i de generella befolkningarna (Tabell).

Läs hela artikeln