Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

PARP-hämmare i ny behandling av kastrationsresistent prostatacancer.

PARP-hämmare i ny behandling av kastrationsresistent prostatacancer.
PARP-hämmaren olaparib får genombrottsstatus av det amerikanska läkemedelsverket FDA för behandling av kastrationsresistent prostatacancer. Thomas Helleday, professor, divisionen för translationell medicin och kemisk biologi, institutionen för medicinsk bio kemi och biofysik, Karolinska Institutet, föreslår här nya sätt att använda PARPhämmaren olaparip.

Idag finns ingen bra behandling av kastrationsresistent prostatacancer och patienters lidande mildras genom behandling med i huvudsak kortikosteroider. Kastrationsresistent prostatacancer är ett stort problem och ligger bakom ca 5 % av alla dödsfall av äldre män i Sverige. I en ny artikel i New England Journal of Medicine visar Johann de Bono och kollegor att 33 % av patienter med terminal kastrationsresistent prostatacancer svarar på en behandling med PARP-hämmaren olaparib (försäljs som Lynparza). Hela 88 % av biomarkörpositiva patienter svarar på behandlingen1(Figur 1). Dessa anmärkningsvärda resultat har nu fått genombrottstatus av det amerikanska läkemedelsverket FDA för behandling av BRCA1/2 eller ATM-genmuterad metastaserad prostatacancer. BRCA GENER MUTERAS I PROSTATACANCERN Nedärvda mutationer i BRCA1 eller BRCA2 generna ökar dramatiskt risken för främst bröst- och äggstockscancer. Den kvarvarande fungerande BRCA1 eller BRCA2-genen tappas i cancern. Min forskargrupp upptäckte tidigare att PARP-hämmare effektivt dödar rekombinationsdefekta cancrar, som kan ha orsakats av att man helt tappat BRCA1 eller BRCA2 funktionen2. Normal vävnad med bibehållen rekombination är inte känslig för PARP-hämmare eftersom de har kvar en fungerande BRCA1 eller BRCA2 gen. PARP-hämmare är därför väldigt väl tolererade och flertalet patienter har inga biverkningar alls. Lynparza (olaparib) är godkänd för behandling av BRCA muterad cytostatikaresistent äggstockscancer i Sverige. Den ingår i högkostnadsskyddet och finns på apoteket.

Läs hela artikeln som PDF

Neoadjuvant kastration vid prostatacancer

Neoadjuvant kastration vid prostatacancer
Att kombinationsbehandling med kastration och strålning vid prostatacancer ger resultat har länge varit känt. I en ny studie har man funnit orsaken till strålkänsligheten. Genom kastration minskar mängden protein som reparerar skador i DNA. Firas Tarish, Science for Life Laboratory, Avdelningen för Translational Medicine och kemisk biologi, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet. Department för urologi, Västmanlands Sjukhus, Centrum för klinisk forskning, Västerås förklarar här hur studien har utförts.

Prostatacancer är den vanligaste typen av cancer i många länder och förekomsten ökar över hela världen. Kombination av kemisk kastration och strålning ökar behandlingsvinsterna, men mekanismerna har hittills varit okända. I detta arbete ville vi undersöka om kastrationsbehandling medför en lägre nivå av reparationsenzymer i prostatacancerceller, vilket i så fall skulle leda till försämrad DNA-reparation och bättre strålbehandlingseffekt. En djupare förståelse för vad som sker på cellnivå och molekylnivå i prostatacancercellerna, när man först reducerar deras tillgång på manligt könshormon och därefter utsätter dem för joniserande strålning, gör att man bättre kan optimera behandlingen. Förmodligen kan det även ge uppslag till helt nya terapeutiska angreppspunkter. Vi antog att den ökade strålkänsligheten orsakas av kastrations-förmedlad nedreglering av icke-homolog sammanfogning (NHEJ), vid reparation av DNA-dubbelsträngbrott (DSB). I en perspektivstudie har vi inkluderat patienter med prostatacancer och delat in dem i två armar. Ena gruppen fick en dos strålbehandling före, den andra efter neoadjuvant kastrationsbehandling. Mellannålsbiopsier togs vid diagnos, före och efter kastration och strålbehandlingar. Uttrycket androgenreceptorn, NHEJ och DSB reparation mättes i cancervävnad. Vi visade att neoadjuvant kastration före strålbehandling hade minskat uttrycket av NHEJ proteinet Ku70, vilket ledde till en försämrad strålningsinducerad NHEJ aktivitet via minskning av fosforylerad DNS-PKcs samt större mängder av oreparerade DSB, mätt med γ-H2AX foci. Denna studie visar att kastration försämrar NHEJ-reparationskapaciteten hos prostatacancerceller. Det förklarar den förbättrade strålkänsligheten hos tumören efter kombinerad neoadjuvant kastration och strålbehandling.

Läs hela artikeln som PDF

Nya preparat vid lungcancer

Över 3000 människor dör årligen i lungcancer i Sverige. Lungcancer är därmed den tumörsjukdom med högst mortalitet i landet, både bland män och kvinnor. För att kunna bota lungcancer krävs det att sjukdomen diagnostiseras innan den har hunnit sprida sig till andra organ. Tyvärr sker detta sällan. Tvärtom, lungcancer diagnostiseras ofta i ett sent sjukdomsstadium. Detta gör att behandlingen måste inriktas på palliation och på att förlänga patientens liv. Palliativ cytostatikabehandling, i första hand med någon form av platinumbaserad kombinationsterapi, har visat sig förlänga överlevnaden jämfört med enbart god omvårdnad. Tidigare var det enda behandlingsalternativet som fanns att erbjuda denna grupp av patienter. Under de senaste 10-15 åren har det tillkommit så kallade målriktade terapier. Istället för vanlig cytostatika, som angriper alla celler i kroppen som delar sig, riktar sig dessa behandlingar mot specifika överaktiverade signalvägar i tumörcellerna. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den vanligaste huvudgruppen av lungcancer. Vid NSCLC med aktiverande mutationer i Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) och för patienter med kromosomalt rearrangemang av Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-genen finns idag målriktade behandlingar och fler behandlingar är under utveckling. Ett problem med denna typ av behandling är att det än så länge är en relativt liten andel lungcancerpatienter (<10 %) som har de mutationer som det finns målriktade behandlingar mot. Dessutom tenderar cancerceller att utveckla resistens mot de riktade behandlingarna genom exempelvis mutationer i EGFR. Behovet av nya behandlingar mot metastaserad lungcancer är således fortsatt mycket stort. Ett nytt tillskott till behandlingsarsenalen mot lungcancer som tillkommit under senare år är immunterapi. Kortfattat går det ut på att modulera kroppens eget immunförsvar så att det lär sig att bekämpa tumörer på ett mer effektivt sätt. Framgångarna för immunterapi inom onkologi har tidigare varit relativt begränsade och i första hand gällt behandling av malignt melanom. De senaste åren har framgångar dock gjorts även inom behandling av lungcancer och det finns nu ett preparat på marknaden (nivolumab) med godkänd indikation för behandling av NSCLC.

Läs hela artikeln som PDF

BOF´s Höstmöte 2015

OLIGOMETASTASERING
Mötet inleddes med en rapport och diskussion om hur oligometastasering av bröstcancer bör hanteras. Man vet rätt så mycket om hur multipla metastaser skall behandlas, men hur gör man när det finns en eller fler metastaser? Skall man eller skall man inte vara aktiv med kirurgi? Här skiljer sig omhändertagandet i Sverige. Barbro Linderholm, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg presenterade kunskapsläget om oligometastasering. Data saknas i stor utsträckning eftersom få randomiserade studier har gjorts, oavsett grundsjukdom. Prognosen är sämst om det rör sig om lever och hjärnmetastaser. Beträffande hjärnmetastaser finns en konsensus att bröstcanceropererade kvinnor med ett fåtal hjärnmetastaser  skall genomgå kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling. Helhjärnebestrålning kan vara motiverad men man måste beakta risken för neurocognitiv påverkan. Oligometastasering vid bröstcancerdiagnos är vanligare än vi trott. I ett stort kliniskt material var det 17 %. I första linjens läkemedelsstudier vid spridd bröstcancer för selekterade patienter hade 50 % 1-2 metastaser och 75 % 3-4 metastaser. Ju färre metastaser som finns ju längre lever kvinnan. Mellan 1-5 metastaser är medianöverlevnaden 107,7 månader jämfört med 22 om utbredd sjukdom (p=0,001) och 5 års överlevnad 59,6 % jämfört med11,6 % för de med generell spridning (p=0,001). Vid behandling av oligometastaserad bröstcancer med cytostatika är siffran för stabil sjukdom efter 15 år 1,9 % och med kirurgi/ stereotaktisk strålbehandling så hög som 20-25 % (CNS, lever, lunga och binjurar). Lungmetastaser av bröstcancer opereras ibland. I ett material på 460 patienter från olika centra som opererats för 1-3 metastaser var 10-årsöverlevnaden 20 % och 15 årsöverlevnaden 18 %. 86 kvinnor som opererades för enstaka levermetastaser uppvisade en 5 års överlevnad på 20 %. Leveroperationerna innebar dock ett flertal komplikationer. Stereotaktisk strålbehandling utanför hjärna är inte så studerat, speciellt inte på skelett. Behovet av kliniska prövningar är därför stort. En pågående Fas II-prövning (NRG BR002) undersöker värdet av tillägget av stereotaktisk radioterapi till standardbehandling. Om man i denna studie kan bekräfta en förlängning av PFS kan nästa steg bli en randomiserad Fas III studie.

Läs hela referatet som PDF

Senaste nytt inom bröstcancerforskningen

Mötet inleddes med en serie presentationer om immunologi och immunologisk behandling. En av dessa rörde Avelumab, en human anti-PD-L1-antikropp, som givits till 168 patienter med metastatisk bröstcancer. Patienterna var tungt förbehandlade, i en fas 1b JAVELIN-studie på solida
tumörer (L Dirix, S1-04). De var oselekterade för PDL1-expression, 58 stycken var trippelnegativa. Behandlingen gav i huvudsak grad I/II-toxicitet såsom trötthet, illamående, diarré men hos 10 % av patienterna också immunrelaterad toxicitet (hypo/hyperthyreos, hepatit, trombocytopeni). Svarsfrekvensen var låg, bara 4,8 % ORR i hela populationen, men något högre i trippelnegativa gruppen (8 % ORR). Mediandurationen på responserna var 25 veckor. I efterhand analyserades PD-L1 i immunceller och tumörceller, man såg korrelation med respons om PD-L1 uttrycktes i immunceller i tumören (33 % respons om uttryck, 2 % om ej uttryck). Ett annat immunologiskt preparat är pembrolizumab, som inom ramen för fas 1b-studien KEYNOTE-028-studien, testats vid PD-L1-positiv, ER-positiv, HER2 negativ bröstcancer (H Rugo, S5- 07). Pembrolizumab är en PD-1 hämmare, som är godkänd för behandling av malignt melanom och NSCLC. Tidigare har effekt visats i trippelnegativ bröstcancer med PD-L1 uttryck (18 % ORR med flera långa responser, Nanda et al SABCS 2014). Behandlingen gavs q2w och de 25 metastatiska bröstcancerpatienter som ingick var tungt förbehandlade, med PD-L1 uttryck antingen i primärtumör eller i metastas (19 % av de screenade). Pembrolizumab var väl tolererat men man såg även här en del immunologiska biverkningar som autoimmun hepatit, thyroideaproblem och pneumonit. ORR var 12 % samt 16 % hade SD (clinical benefit rate 20 %). Speciellt med flera av de immunologiska preparaten är att det tar tid innan men ser respons och att man därför inte ska avsluta för tidigt. Flera av responserna hade lång duration, hos tre patienter mer än sex månader. Dr Rugo föreslog fortsatta studier av preparatet för ER+, HER2- bröstcancer i kombination med annan antitumoral behandling.

Läs hela artikeln som PDF