Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Monoklonal antikropp minskar risken för återfall i HR-positiv bröstcancer

Monoklonal antikropp minskar risken för återfall i HR-positiv bröstcancer
Behandling med den monoklonala antikroppen denosumab till bröstcancerpatienter som under lång tid får aromatashämmare stärker inte bara skelettet utan minskar även risken för återfall i bröstcancer. Det visar en uppföljning av fas III-studien ABCSG-18, som omfattar 3 425 bröstcancerpatienter från 58 prövningscentra i Österrike och Sverige.
– Resultaten är så positiva att denosumab kan komma att ersätta bisfosfonater som standardbehandling för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer, kommenterar Henrik Lindman, överläkare vid onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Kvinnor med hormonreceptorpositiv (HR-positiv) bröstcancer behandlas som regel med aromatashämmare, vilka dock ökar risken för osteoporos och frakturer. Standardbehandling för att motverka detta har hittills varit intravenösa infusioner med bisfosfonater två gånger per år. Bisfosfonater minskar benresorptionen genom att hämma osteoklasterna, vilket i sin tur minskar risken för frakturer. En stor metaanalys av EBCTCG (Early Breast Cancer Collaborative Group) som publicerades år 20131 har också visat att tilläggsbehandling med bisfosfonater minskar risken för skelettmetastaser och förbättrar överlevnaden i bröstcancer för postmenopausala kvinnor, men för premenopausala kvinnor fann man inte några signifikanta skillnader. Efter denna publikation utarbetades i många länder riktlinjer med rekommendationen att postmenopausala patienter ska behandlas med bisfosfonater i minst tre år.

ANTIKROPP SOM HÄMMAR RANK-RECEPTORN
Denosumab är en human monoklonal antikropp som binder till proteinet RANKL och hämmar aktiveringen av dess receptor, RANK, som finns på ytan av osteoklaster och på förstadier till dessa. Därmed minskar bildningen av osteoklaster och även deras funktion hämmas, vilket i sin tur leder till minskad benresorption. Behandling med denosumab i relativt höga doser, vanligen 120 mg subkutant var fjärde vecka, används framför allt på indikationen ”förebyggande av skelettrelaterade händelser hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer”. Sådan behandling är alltså vanlig även till kvinnor vars bröstcancer har spridit sig till skelettet. – Studier har visat att denosumab på denna indikation är cirka 20 procent effektivare än de bästa bisfosfonatalternativen samtidigt som biverkningarna är färre, kommenterar Henrik Lindman, överläkare vid onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala. Denosumab i lägre dos och med betydligt glesare intervall, vanligen 60 mg subkutant en gång var sjätte månad, har för närvarande indikationen osteoporos. Det är också ett bekvämt alternativ eftersom patienten kan injicera sig själv subkutant, medan de som får bisfosfonater måste få dropp på en dagvårdsavdelning.

Läs hela artikeln som PDF

Nordic HER2 – State of the Art

Nordic HER2 – State of the Art
Ett årligen återkommande uppskattat möte är Nordic HER2 – State of the Art. Det är nu nionde gången i ordningen som detta symposium hålls. Professorerna Jonas Bergh och Mårten Fernö modererade 2016 års möte och bidrog till intressanta diskussioner. Här summerar överläkare Elisabet Lidbrink det viktigaste från det välbesökta symposiet.

Professor Klaus Pantel, Institutet för tumörbiologi, Universitetssjukhuset i Hamburg, höll en stimulerande föreläsning om cirkulerande tumörceller (CTC). Jag minns ett stort intresse för CTC under 90-talet och en av kollegorna på min arbetsplats höll på
med flera kliniska projekt som, om jag förstått rätt, inte ledde till något substantiellt. Efter att ha lyssnat på Klaus Pantel inser jag att det är hög tid att ändra på den inställningen. Det som är den stora utmaningen med CTC är att finna dessa celler bland alla biljoner blodceller. Klaus Pantels laboratorium analyserar CTC på ett nytt sätt i blod, så kallad liquid biopsy. För patienten innebär det att hon har en venflonkateter i 30 minuter. Den här metoden för att hitta CTC är betydligt säkrare än tidigare metoder. Målsättningen med analys av CTC är screening och tidig upptäckt av cancer, att prognostisera, att monitorera terapin, att identifiera terapeutiska targets och resistensmekanismer
– och till sista att förstå biologin vid metastasutveckling (figur 1). För klinikerna skulle CTC kunna ge en upplysning om att det här är en patient som behöver mer intensiv behandling. Analys av DNA-fragment i blodet, som frigjorts från apoptotiska, nekrotiska celler (s.k. cirkulerande tumör-DNA) ger information om resistenta celler som överlever tumörbehandlingen och kompletterar CTC-informationen.

Läs hela referatet

58:e ASH-kongressen hölls i San Diego

58:e ASH-kongressen hölls i San Diego
FOKUS PÅ AKUT MYELOISK OCH IMMUNTERAPI MOT LEUKEMI REFRAKTÄRA LYMFOM
Flera nya precisionsläkemedel som tillägg till sedvanlig terapi har gett lovande resultat vid en av de allra svåraste leukemierna, AML. På ASH-mötet presenterade världsledande experter även en stor klinisk forskningssatsning på ”mutationsstyrd” behandling mot sjukdomen, ”Beat AML Master Trial”. Goda effekter rapporterades också av immunterapi med CAR-T-celler och nya monoklonala antikroppar mot refraktära former av lymfom.

Det blev rekorddeltagande på det 58:e ASH-mötet, som den 3-6 december hölls i ett varmt och soligt San Diego. Kongressen samlade 27 380 deltagare från 115 olika länder, därav 15 331 från USA och 209 från Sverige. Totalt hade 4 805 abstracts accepterats, och som vanligt presenterades en mängd nyheter gällande ett stort spektrum av hematologiska maligniteter. Samtliga abstracts finns tillgängliga på: www.hematology.org Några genomgående teman var precisionsmedicin, immunonkologi och vikten av att utveckla och förfina metoder för att mäta minimal kvarvarande sjukdom (minimal residual disease, MRD). I år var fokus bland annat inställt på två av de mest svårbehandlade sjukdomsgrupperna, akut myeloisk leukemi, AML, och refraktära former av lymfom. De senaste årtiondena har det inte skett några terapeutiska genombrott vid AML, och varje liten förbättring är därför efterlängtad. På ASH-mötet redovisades flera nyheter som förhoppningsvis kan bidra till att förbättra behandlingsresultaten och prognosen vid AML. ANTIKROPP RIKTAD MOT CD33 Standard-induktionsbehandling för AML-patienter yngreän 65 år har i mer än fyrtio år varit 7 + 3, det vill säga kontinuerlig infusion av cytarabin under sju dagar och en antracyklin i tre dagar. En relativt hög andel av patienterna uppnår initialt morfologisk komplett respons (CR), men många är antingen primärt resistenta mot behandlingen eller har molekylära tecken på kvarvarande MRD (minimal residual disease) även efter en andra induktionskur. Man vet att frånvaro av MRD efter induktionsbehandlingen är associerad med bättre överlevnad.
– Ytantigenet CD33 uttrycks på blastcellerna hos ungefär 90 procent av AML-patienterna, och det är därför ett attraktivt mål för antileukemisk terapi, oavsett genetisk heterogenitet och mutationsstatus, säger professor Harry Erba, University of Alabama, Birmingham, USA. I en fas Ib-studie utvärderade vi effekterna av den monoklonala anti- CD33 antikroppen vadastuximab talirine (33A) som tillägg till sedvanlig induktionsbehandling hos nydiagnostiserade AML-patienter mellan 18 och 65 år (abstract 211). Hittills har 42 patienter behandlats i denna pågående studie. Vadistuximab talirine gavs på dag 1 och 4 i induktionsbehandlingen,v och responsen utvärderades på dag 15 och 28. God respons (CRc) uppnåddes av 76 procent av patienterna, varav 60 procent CR och resterande CRi. Bland patienterna med låg cytogenetisk risk (enligt MRC) var CRc (CR + CRi) 100 procent, medan den var 86 procent hos dem med intermediär risk och 60 procent hos dem med ogynnsam cytogenetisk risk. Hela 94 procent av patienterna uppnådde CRc efter endast en induktionscykel, och 78 procent av CRc-patienterna blev MRD-negativa. Biverkningarna var i stort sett likvärdiga med de som kan förväntas med enbart standard-induktionsbehandling.
– Resultaten visar att vadastuximab talirine på ett säkert sätt kan kombineras med sedvanlig 7 + 3-behandling till nydiagnostiserade AML-patienter och att denna kombination i hög frekvens ger snabb och djup remission redan efter den första induktionscykeln, summerar Harry Erba. Det återstår dock att se om detta har långsiktig effekt och kan förbättra den sjukdomsfria överlevnaden. En randomiserad fas 2-studie där vadastuximab talirine plus 7 + 3 jämförs med enbart 7 + 3 kommer att påbörjas under år 2017.

Läs hela artikeln som PDF

Molekylärpatologins intåg i lungonkologin – har vi förstått potentialen?

Molekylärpatologins intåg i lungonkologin – har vi förstått potentialen?
Ny kunskap har ritat om vardagen för onkologer och lungmedicinare

På mindre än 10 år har utvecklingen inom molekylärpatologin ritat om den kliniska vardagen för onkologer och lungmedicinare. Inget tyder på att utvecklingshastigheten kommer att minska och det vi ser är ett viktigt steg mot att på molekylär nivå målinrikta behandlingen för allt fler patienter. Det skriver Martin Sandelin, specialistläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, i en översikt av ett spännande fält där kunskapen ökar i snabb takt.

När vi för knappt 10 år sedan förstod mekanismen bakom EGFR- tyrosinkinashämmarnas (EGFR-TKI) roll för behandling av lungcancer hände något med hela det onkologiska fältet. En diagnos som tidigare ägnats sparsamt intresse och resurser visade på imponerande resultat genom användandet av en modern PCR-analys med mycket högt prediktivt värde 1. Den målinriktade terapin hade slagit igenom och runt om i världen började lungcancerorienterade lungmedicinare och onkologer prata om molekylär patologi som en självklar grund i diagnostiken. Vid den här tiden (kring 2010) diskuterades fortfarande vilka patienter som skulle komma ifråga för diagnostiken. Metoden var dyr (i jämförelse med befintlig diagnostik) och de EGFR- muterade patienterna förhållandevis få. Initialt selekterades patienterna på kliniska markörer såsom rökstatus, kön, ålder och etnicitet för att öka antalet positiva analyser. Dock dröjde det inte länge förrän rekommendationen blev att testa alla patienter med ickeskvamös lungcancer och avancerad sjukdom oavsett kliniska faktorer. Detta ledde naturligtvis till en minskad andel EGFR-muterade patienter men en ökning av antalet patienter som erhöll behandling då ju även äldre, rökande män ibland faller ut som positiva för EGFR-mutation.

REFLEXTESTNING AV EGFR
I Uppsala bestämde vi oss tidigt för att införa reflextestning av EGFR vid ickeskvamös NSCLC. Detta gav oss möjlighet att presentera populationsdata från de första årens testning2. Av de patienter som testades mellan 2010 och 2012 hade 10 procent EGFR-mutation, dock sågs ett bortfall av NSCLC-NOSpatienter och anrikning av adenocarcinom där mutationer är något vanligare troligen beroende på kvarvarande klinisk selektion. Detta var betydligt lägre siffror än de som initialt hade presenterats från Asien och södra Europa samtidigt som de stämmer väl överens med data som publicerats på senare år från Norden och norra Europa som kan antas spegla populationen bättre3. Problem tornade dock upp sig på himlen. Dels blev det uppenbart att de EGFR-muterade patienterna i samtliga fall till slut utvecklade resistens mot läkemedlet de från början svarat så bra på. Vidare började det komma data på allt fler potentiellt drivande mutationer, men dessa förekom inte så ofta som i 10 procent av patienterna utan endast i enstaka procent eller knappt det. Att införa testning för varje typ av mutation skulle inte bara bli extremt dyrt i relation
till antalet positiva utfall, det skulle också vara omöjligt utifrån den begränsade tillgången på tumörvävnad i de ofta små biopsierna från bronkoskopier. Snart blev vi varse denna problematik då det första målriktade preparatet mot ALK-translokation godkändes av det europeiska läkemedelsverket EMA 2012. Den analys som rekommenderades var FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), också den med en kostnad i paritet med PCR-metoderna för EGFR- mutationsanalys. Problemet med analys av ALK-translokation var att den relativa kostnaden per funnen ALK-positiv patient blev oerhört hög då translokationen endast detekteras i cirka 3-5 procent av patienterna i redan selekterade material4.

Läs hela artikeln som PDF


Karolinska Hematology Seminar– gedigen uppdatering av state of the art

Karolinska Hematology Seminar– gedigen uppdatering av state of the art
I början av september samlades hematologer och onkologer för Karolinska Hematology Seminar. Syftet är att ge en uppdaterad överblick av det senaste inom en rad hematologiska områden – i ett komprimerat forum.

Professor Magnus Björkholm, Karolinska Institutet, hälsade alla välkomna. Han uttryckte sin förhoppning att mötet ska vara ett forum för utbyte av erfarenheter. Dessutom inbjöds deltagarna att vara med och bidra till utformningen av kommande års program. Dagen började med en uppdatering kring indolenta lymfom med professor Martin Dreyling, verksam vid universitetssjukhuset i München. Behandling av indolenta lymfom är ett komplicerat område. I gruppen ingår ett flertal diagnoser, bland annat MCL, HCL, MALT och Mb Waldenström men fokus lades vid follikulära lymfom som utgör cirka en fjärdedel av alla lymfom. Medianålder vid diagnos är 60-65 år. Majoriteten diagnostiseras sent och har då avancerad sjukdom. Medianöverlevnad är 15 till 20 år och numera kanske ända upp till 25 år, förklarade han.
– Om ni ska ta med er något från denna föreläsning så är det de kommande ESMO-riktlinjerna, förklarade Martin Dreyling.

Föreläsningens fokus var ESMO-riktlinjerna (European Society for Medical Oncology) som nu har publicerats (figur 1). De utgör en terapeutisk algoritm där prognos, grad av symtom samt patientens preferenser/prioriteter utgör hörnstenar i bedömningen av sjukdomen. Utifrån bedömning, finns angivna behandlingsalternativ. Kortfattat innebär det att vid asymtomatisk sjukdom utan tumörbörda är regeln att avvakta. Vid få symtom anges rituximab och radioimmunoterapi som behandlingsalternativ. Vid tung tumörbörda är den rekommenderade behandlingen cytostatika i kombination med rituximab och därefter underhållsbehandling med rituximab som monoterapi.

BEHANDLING AV FOLLIKULÄRA LYMFOM
ESMO ger inte preferens för någon enskild form av cytostatikabehandling. De tydliggör dock att R-FM tillhör andra linjens behandling då det medför en något högre risk för sekundära maligniteter. I diskussion med deltagarna får Martin Dreyling fram att det är bendamustin som används mest frekvent i klinisk praxis. Det är ett gammalt läkemedel som började användas redan på 60-talet men som på grund av problem i tillverkningsprocessen togs ur produktion för att sedan återigen tas i produktion. Bendamustin är en bifunktionell molekyl med en oerhört kritisk doseringsprofil. Man bör inte överskrida 90 mg/m2. I USA används upp emot 120 mg/m2, vilket enligt Martin Dreyling inte är att rekommendera. I jämförelse med R-CHOP och R-CVP sjunker T-cellerna mer vid behandling med bendamustin. Det finns data som visar att denna sänkning kan kvarstå i sex månader till ett år eller kanske till och med längre. Detta är anledningen till att dosering över 90 mg/m2 inte är att rekommendera. Likaså ska antalet cykler också begränsas; vanligtvis ges fyra till sex cykler. För äldre sänks ofta dosen till 70 mg/m2. Vid behandling med R-CHOP sker initialt en påverkan på lymfocyterna, men där sker oftast en mycket snabbare återhämtning.
– Det finns starkt vetenskapligt stöd för rituximab som underhållsbehandling efter immunokemoterapi, dock inte i form av randomiserade studier efter BR induktion, förtydligade han. Sammanfattningsvis, om man jämför R-CHOP med bendamustin är effekten likvärdig men bendamustin tolereras bättre av patienterna – givet att strikta doseringsgränser hålls. Som kuriosa nämns att de första patienterna som fick bendamustin fick endast en till två cykler och därefter underhållsbehandling med rituximab och då såg man i flera fall påtaglig effekt av induktionsbehandlingen. Således bör fyra cykler för de flesta vara fullt tillräckligt.

Läs hela referatet som PDF