Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Molekylärpatologins intåg i lungonkologin – har vi förstått potentialen?

Molekylärpatologins intåg i lungonkologin – har vi förstått potentialen?
Ny kunskap har ritat om vardagen för onkologer och lungmedicinare

På mindre än 10 år har utvecklingen inom molekylärpatologin ritat om den kliniska vardagen för onkologer och lungmedicinare. Inget tyder på att utvecklingshastigheten kommer att minska och det vi ser är ett viktigt steg mot att på molekylär nivå målinrikta behandlingen för allt fler patienter. Det skriver Martin Sandelin, specialistläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, i en översikt av ett spännande fält där kunskapen ökar i snabb takt.

När vi för knappt 10 år sedan förstod mekanismen bakom EGFR- tyrosinkinashämmarnas (EGFR-TKI) roll för behandling av lungcancer hände något med hela det onkologiska fältet. En diagnos som tidigare ägnats sparsamt intresse och resurser visade på imponerande resultat genom användandet av en modern PCR-analys med mycket högt prediktivt värde 1. Den målinriktade terapin hade slagit igenom och runt om i världen började lungcancerorienterade lungmedicinare och onkologer prata om molekylär patologi som en självklar grund i diagnostiken. Vid den här tiden (kring 2010) diskuterades fortfarande vilka patienter som skulle komma ifråga för diagnostiken. Metoden var dyr (i jämförelse med befintlig diagnostik) och de EGFR- muterade patienterna förhållandevis få. Initialt selekterades patienterna på kliniska markörer såsom rökstatus, kön, ålder och etnicitet för att öka antalet positiva analyser. Dock dröjde det inte länge förrän rekommendationen blev att testa alla patienter med ickeskvamös lungcancer och avancerad sjukdom oavsett kliniska faktorer. Detta ledde naturligtvis till en minskad andel EGFR-muterade patienter men en ökning av antalet patienter som erhöll behandling då ju även äldre, rökande män ibland faller ut som positiva för EGFR-mutation.

REFLEXTESTNING AV EGFR
I Uppsala bestämde vi oss tidigt för att införa reflextestning av EGFR vid ickeskvamös NSCLC. Detta gav oss möjlighet att presentera populationsdata från de första årens testning2. Av de patienter som testades mellan 2010 och 2012 hade 10 procent EGFR-mutation, dock sågs ett bortfall av NSCLC-NOSpatienter och anrikning av adenocarcinom där mutationer är något vanligare troligen beroende på kvarvarande klinisk selektion. Detta var betydligt lägre siffror än de som initialt hade presenterats från Asien och södra Europa samtidigt som de stämmer väl överens med data som publicerats på senare år från Norden och norra Europa som kan antas spegla populationen bättre3. Problem tornade dock upp sig på himlen. Dels blev det uppenbart att de EGFR-muterade patienterna i samtliga fall till slut utvecklade resistens mot läkemedlet de från början svarat så bra på. Vidare började det komma data på allt fler potentiellt drivande mutationer, men dessa förekom inte så ofta som i 10 procent av patienterna utan endast i enstaka procent eller knappt det. Att införa testning för varje typ av mutation skulle inte bara bli extremt dyrt i relation
till antalet positiva utfall, det skulle också vara omöjligt utifrån den begränsade tillgången på tumörvävnad i de ofta små biopsierna från bronkoskopier. Snart blev vi varse denna problematik då det första målriktade preparatet mot ALK-translokation godkändes av det europeiska läkemedelsverket EMA 2012. Den analys som rekommenderades var FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), också den med en kostnad i paritet med PCR-metoderna för EGFR- mutationsanalys. Problemet med analys av ALK-translokation var att den relativa kostnaden per funnen ALK-positiv patient blev oerhört hög då translokationen endast detekteras i cirka 3-5 procent av patienterna i redan selekterade material4.

Läs hela artikeln som PDF


Karolinska Hematology Seminar– gedigen uppdatering av state of the art

Karolinska Hematology Seminar– gedigen uppdatering av state of the art
I början av september samlades hematologer och onkologer för Karolinska Hematology Seminar. Syftet är att ge en uppdaterad överblick av det senaste inom en rad hematologiska områden – i ett komprimerat forum.

Professor Magnus Björkholm, Karolinska Institutet, hälsade alla välkomna. Han uttryckte sin förhoppning att mötet ska vara ett forum för utbyte av erfarenheter. Dessutom inbjöds deltagarna att vara med och bidra till utformningen av kommande års program. Dagen började med en uppdatering kring indolenta lymfom med professor Martin Dreyling, verksam vid universitetssjukhuset i München. Behandling av indolenta lymfom är ett komplicerat område. I gruppen ingår ett flertal diagnoser, bland annat MCL, HCL, MALT och Mb Waldenström men fokus lades vid follikulära lymfom som utgör cirka en fjärdedel av alla lymfom. Medianålder vid diagnos är 60-65 år. Majoriteten diagnostiseras sent och har då avancerad sjukdom. Medianöverlevnad är 15 till 20 år och numera kanske ända upp till 25 år, förklarade han.
– Om ni ska ta med er något från denna föreläsning så är det de kommande ESMO-riktlinjerna, förklarade Martin Dreyling.

Föreläsningens fokus var ESMO-riktlinjerna (European Society for Medical Oncology) som nu har publicerats (figur 1). De utgör en terapeutisk algoritm där prognos, grad av symtom samt patientens preferenser/prioriteter utgör hörnstenar i bedömningen av sjukdomen. Utifrån bedömning, finns angivna behandlingsalternativ. Kortfattat innebär det att vid asymtomatisk sjukdom utan tumörbörda är regeln att avvakta. Vid få symtom anges rituximab och radioimmunoterapi som behandlingsalternativ. Vid tung tumörbörda är den rekommenderade behandlingen cytostatika i kombination med rituximab och därefter underhållsbehandling med rituximab som monoterapi.

BEHANDLING AV FOLLIKULÄRA LYMFOM
ESMO ger inte preferens för någon enskild form av cytostatikabehandling. De tydliggör dock att R-FM tillhör andra linjens behandling då det medför en något högre risk för sekundära maligniteter. I diskussion med deltagarna får Martin Dreyling fram att det är bendamustin som används mest frekvent i klinisk praxis. Det är ett gammalt läkemedel som började användas redan på 60-talet men som på grund av problem i tillverkningsprocessen togs ur produktion för att sedan återigen tas i produktion. Bendamustin är en bifunktionell molekyl med en oerhört kritisk doseringsprofil. Man bör inte överskrida 90 mg/m2. I USA används upp emot 120 mg/m2, vilket enligt Martin Dreyling inte är att rekommendera. I jämförelse med R-CHOP och R-CVP sjunker T-cellerna mer vid behandling med bendamustin. Det finns data som visar att denna sänkning kan kvarstå i sex månader till ett år eller kanske till och med längre. Detta är anledningen till att dosering över 90 mg/m2 inte är att rekommendera. Likaså ska antalet cykler också begränsas; vanligtvis ges fyra till sex cykler. För äldre sänks ofta dosen till 70 mg/m2. Vid behandling med R-CHOP sker initialt en påverkan på lymfocyterna, men där sker oftast en mycket snabbare återhämtning.
– Det finns starkt vetenskapligt stöd för rituximab som underhållsbehandling efter immunokemoterapi, dock inte i form av randomiserade studier efter BR induktion, förtydligade han. Sammanfattningsvis, om man jämför R-CHOP med bendamustin är effekten likvärdig men bendamustin tolereras bättre av patienterna – givet att strikta doseringsgränser hålls. Som kuriosa nämns att de första patienterna som fick bendamustin fick endast en till två cykler och därefter underhållsbehandling med rituximab och då såg man i flera fall påtaglig effekt av induktionsbehandlingen. Således bör fyra cykler för de flesta vara fullt tillräckligt.

Läs hela referatet som PDF

Rekordstort deltagande på ESMO – men skralt med svenska insatser

Rekordstort deltagande på ESMO – men skralt med svenska insatser
Köpenhamn stod i år värd för årets ESMO-kongress som lockade ett rekordstort deltagande – mer än 20 000 personer. Tyvärr såg man dock få svenska deltagare och ännu värre var att det inte bjöds någon svensk presentation, inte ens en posterpresentation. Den ende som var aktivt medverkande var Jonas Bergh som deltog i en paneldiskussion om metastatisk bröstcancer. Är detta är en indikator på sjunkande aktivitet inom svensk klinisk cancerforskning så är det påtagligt skrämmande. Det skriver Åke Berglund, specialist på GI-cancer, i ett referat av intressanta studier på just det området.

ÖVRE GI-CANCER: En fransk retrospektiv registerstudie (abs 610) med cirka 11 000 patienter med lokaliserad esofaguscancer visade att den postoperativa dödligheten var skrämmande hög på lågvolymsjukhus. Man belyste både 30- och 90-dagars mortalitet. I en subgruppsanalys hos geriatriska sköra patienter var 90 dagars-mortaliteten så hög som 38 % på lågvolymsjukhus. Det fanns en tydlig korrelation med mortalitet och antal operationer per centra. Vidare såg man att de små volymssjukhusen senare införde ny kunskap om vinster med neoadjuvant kemoradioterapi. På senare år har man i Frankrike börjat centralisera kirurgisk behandling av esofaguscancer. Under den efterföljande diskussionen refererades till en holländsk, dansk, engelsk och svensk studie där det visades att svenska sjukhus hade lägst postoperativ mortalitet trots att svenska centra beräknas vara lågvolymsjukhus. Således torde postoperativ mortalitet vara multifaktoriellt där säkerligen selektion av patienter, frekvens av dagligrökare samt postoperativ vård med mera har betydelse. En stor kinesisk randomiserad fas III-studie (abs 611) vid esofaguscancer av skivepiteltyp visade klar överlevnadsvinst med kemoradioterapi + operation jämfört med enbart operation. Detta konfirmerar kunskapsläget baserat på studier utförda på västerländska patienter. Sorafenib är godkänt för behandling av avancerad hepatocellulär cancer (HCC). Man har de sista åren försökt kombinera nya och gamla onkologiska preparat med Sorafenib vid HCC, men tyvärr med negativa resultat. Någon etablerad second line-behandling finns inte. Dock presenterades två spännande HCC-studier vid årets ESMO.

Läs hela referatet som PDF

Rökning

Rökning
Rökare som fått behandling med aromatashämmare hade tre gånger högre risk att få tillbaka bröstcancern jämfört med icke-rökare som fått samma behandling. Det skriver AT-läkare Mia Persson, professor Christian Ingvar och docent Helena Jernström i en sammanfattning av en studie som gjorts i samarbete mellan forskare, onkologer och kirurger vid Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus i Lund. Studien har uppmärksammats för att den visar att tobaksanvändning kan hämma vanlig behandling mot bröstcancer.

Bröstcancer är den vanligaste cancern bland kvinnor världen över. Varje år diagnostiseras omkring 8 000 kvinnor med bröstcancer bara i Sverige. Under de senaste 30 åren har bröstcancermortaliteten sjunkit, sannolikt mycket tack vare att man oftare upptäcker sjukdomen i ett tidigt stadium och att behandlingsmöjligheterna har förbättrats. Trots detta är det fortsatt runt 1 400 kvinnor som årligen avlider till följd av sjukdomen i Sverige. Det är av stort intresse för de insjuknade kvinnorna att man undersöker de livsstilsfaktorer som kan påverkas och som eventuellt kan ge en bättre prognos. En sådan potentiellt påverkbar livsstilsfaktor är rökning. Cirka 11 procent av kvinnorna i Sverige röker dagligen och ytterligare 9 procent röker ibland1. Cigarettrök innehåller mer än 7 000 kemikalier där 69 är kända carcinogener2. Flera studier har undersökt sambandet mellan rökning och bröstcancerprognos3- 5. Rökning är associerat med en ökad generell mortalitet. Sambandet mellan rökning och bröstcancerspecifik överlevnad eller sjukdomsfri överlevnad är dock mera oklart. Operation tillsammans med strålning, kemoterapi och endokrin terapi är alla vanliga behandlingsformer vid bröstcancer. I dagsläget är kunskaperna om hur rökning påverkar svaret på olika typer av behandling vid bröstcancer begränsade. Rökning påverkar responsen negativt vid strålning och kemoterapi vid andra cancerformer. Vid Skånes universitetssjukhus i Lund rekommenderas numera alla patienter att sluta röka i samband med strålbehandling. Endokrin terapi i form av tamoxifen (TAM) eller aromatashämmare (AI) är en av de mest effektiva behandlingarna vid östrogenreceptorpositiv bröstcancer, som utgör majoriteten av alla bröstcancerfall. TAM fungerar som en komparativ antagonist till östrogenreceptorn i bröstvävnad och blockerar därmed östrogenets proliferativa effekt. AI hämmar bildningen av endogent östrogen hos postmenopausala kvinnor genom att inhibera eller inaktivera aromatas, enzymet som omvandlar androgener till östrogen i fettväv. Rökning har anti-östrogena effekter och ger en minskning av de endogena östrogennivåerna6. Cigaretter innehåller dock även nikotin och tobaksalkaloider som visat sig inhibera östrogensyntesen via aromatasenzymet vid in vitro-testning7. Rökning är även associerat med ökade nivåer av Prostaglandin E2-metaboliter i urinen vilket är associerat med inflammation och har visat sig mediera aromatasaktivering8. Nettoeffekten av rökning på aromatasaktiviteten skulle således kunna variera mellan olika kvinnor.

Läs hela artikeln som PDF

RCC i samverkan

RCC i samverkan
Nivåstrukturering – det vill säga en arbetsfördelning som beskriver vad som ska utföras var och av vem – ska ha sin utgångspunkt i vad som är bäst för patienten. Tillgängligheten till rätt vård på rätt plats utförd av personal med hög och rätt kompetens ska vara lika bra, oavsett var i landet man bor och vilken bakgrund man har. Få och erfarna multidisciplinära team ska behandla många patienter, men ska också svara för kompetensförsörjning och medicinsk utveckling genom att bedriva forskning och utbildning. Högspecialiserad vård kräver dessutom ofta dyra investeringar och behöver användas på ett kostnadseffektivt sätt.

Det nationella arbetet med nivåstrukturering inom cancervården handlar därför om att koncentrera ovanliga och komplicerade åtgärder, det som kallas högspecialiserad vård, till färre ställen i landet än sex. Detta innebär dock inte att samtliga åtgärder vid ett visst tillstånd måste koncentreras till färre och samma enheter. Det handlar snarare om att både centralisera och decentralisera olika delar av patientens vårdkedja.

EN TIDSKRÄVANDE ARBETSMODELL
Den nationella arbetsprocessen startar med att ett antal sakkunniggrupper, under ledning av RCC:s nationella arbetsgrupp, tar fram underlag enligt en särskild mall för nationell nivåstrukturering. Underlaget bedöms av den nationella arbetsgruppen som förbereder ett förslag till RCC i samverkan. Innan RCC i samverkan fattar beslut om att remittera ett förslag till landsting och regioner görs en avstämning med tjänstemannaledningarnas nätverk och sjukvårdsdelegationen på SKL. Remissen innehåller även en begäran om ansökan om nationell vårdenhet från de landsting som önskar driva en sådan. Efter remissvar tar RCC i samverkan fram en rekommendation om beslut i landsting och regioner. De frågor som RCC:s arbete med nivåstrukturering väcker är långt ifrån enkla. Arbetet röner därför uppmärksamhet och renderar en del oro och utmanar både professionella och ibland personliga intressen. Argument om att ökad evidens pekar på fördelar med ökad specialisering och större vårdvolymer krockar med befarade negativa konsekvenser inom andra delar av vården och samhället om vissa åtgärder koncentreras. Många upplever en frustration över att införandet av nivåstruktureringen går för långsamt. Å andra sidan finns en osäkerhet inför de förändringar som krävs, bland annat inom akutvården. Efter nästan fem års arbete kan man dock konstatera att denna arbets- och beslutsprocess, som RCC i samverkan utvecklat tillsammans med landsting och regioner, nu till stora delar har funnit sina former och faktiskt fungerar som en plattform för landsting och regioner att kunna fatta ”gemensamma” beslut. I slutet av oktober ställde sig ledningarna för landsting och regioner unisont bakom RCC:s senaste rekommendationer om att koncentrera ytterligare tre komplicerade cancerbehandlingar till två sjukhus i landet. Tidigare i år beslutade landstingen att koncentrera sju ovanliga åtgärder inom cancervården till sex sjukhus. Och sedan 1 januari 2015 är kirurgisk behandling med botande syfte vid peniscancer koncentrerad till två sjukhus i landet. Nationella vårdenheter finns efter årsskiftet därmed vid landets samtliga sju universitetssjukhus (se faktaruta).

Läs hela artikeln som PDF