Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer

CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer
CDK4/6-hämmare är en ny typ av målinriktade, selektiva läkemedel som visat sig effektiva mot flera cancerformer, bland annat hormonreceptorpositiv bröstcancer. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har nyligen godkänt två sådana CDK4/6-hämmare, palbociklib och ribociklib, och i USA har även abemaciklib godkänts.

– Flera studier visar entydigt att CDK4/6- hämmare som tillägg till endokrin behandling förlänger tiden till sjukdomsprogress för kvinnor med lokalt avancerad och metastaserad hormonreceptor positiv bröstcancer, säger Niklas Loman, överläkare vid onkologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus i Lund. Men vi vet ännu inte vilka subgrupper av patienter som kommer att ha störst nytta av denna behandling.

På senare år har det utvecklats en rad nya målinriktade läkemedel som specifikt hämmar vissa ”överaktiverade” signalvägar som har stor betydelse för att orsaka och/eller driva på sjukdomsprocessen vid olika cancerformer. Sedan de stora genombrotten med exempelvis HER2-blockeraren trastuzumab mot HER2-positiv bröstcancer, tyrosinkinashämmaren imatinib mot kronisk myeloisk leukemi och CD20-antikroppen rituximab mot lymfom har utvecklingen gått i allt snabbare takt. Några exempel på nyare selektiva onkologiska läkemedel är BTK-hämmare och PI3K-hämmare mot lymfom, mTOR-hämmare mot bröstcancer, anti-CD19-terapi medCAR-T-celler och monoklonala antikroppar mot en rad hematologiska maligniteter, JAK-hämmare mot myelofibros samt immunologisk checkpointblockad med PD-1-receptorhämmare mot bland annat metastaserande lungcancer och malignt melanom. I vissa fall har sådan målinriktad terapi, som CAR-T-celler mot refraktär/recidiverande Bcells akut lymfatisk leukemi hos unga personer, visat sig vara direkt livräddande och helt kunnat bota patienter med tidigare mycket dålig prognos. Som regel har dock de nya selektiva cancerläkemedel som specifikt hämmar olika signalvägar använts som tilläggsbehandling i kombination med mer traditionell terapi. Även om de inte kan bota respektive sjukdom har de visat sig ha bromsande effekt och kan framförallt förlänga tiden till dess att sjukdomen försämras, det vill säga förbättra den progressionsfria överlevnaden, PFS (progression free survival). En stor fördel är att dessa läkemedel oftast kan tas peroralt, och de brukar dessutom ha förhållandevis få allvarliga biverkningar.

NYTT GENOMBROTT MOT BRÖSTCANCER?
De senaste åren har den onkologiska behandlingsarsenalen utökats med ännu en grupp målinriktade selektiva läkemedel, så kallade CDK4/6-hämmare, som väntas få stor betydelse som tilläggsterapi vid en rad cancersjukdomar. Förhoppningarna om ett genombrott är kanske störst när det gäller den stora grupp kvinnor som har metastaserande hormonreceptorpositiv, HR-positiv (men HER2-negativ) bröstcancer. Redan nu finns två sådana CDK4/6-hämmare registrerade: palbociklib (som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA den 9 november 2016) och ribociklib (som fick EMA-godkännande den 24 augusti 2017). Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har dessutom (den 27 september 2017) godkänt abemaciklib, som ännu (januari 2018) inte fått EMA-godkännande. Bakgrunden är att cyklinberoende kinas, CDK (cyclin dependent kinase) 4 och 6 har stor betydelse för att kontrollera en viktig fas i cellcykeln, övergången mellan G1 (tillväxtfas 1) till S (syntesfas). Vid flera cancersjukdomar är CDK4/6-signalvägen överaktiverad, vilket ökar forforyleringen av suppressorproteinet Rb (retinoblastom). Därmed inaktiveras Rb och suppressorproteinets anti-tillväxteffekter upphävs. Ett resultat blir att övergången från cellcykelns G1-fas till S-fas påskyndas och stimuleras, vilket i sin tur leder till ökad proliferation och celltillväxt. CDK4/6-hämmare däremot ”stänger av” dessa kinaser, vilket leder till defosforylering/minskad fosforylering av Rb, som då kan verka som ett suppressorprotein som bromsar cellcykeln. Resultatet blir att cellcykeln stannar upp i mitten av G1-fasen, vilket motverkar proliferation och hämmar tillväxten av cancerceller.

För att CDK4/6-hämmare ska fungera krävs dock att suppressorproteinet Rb är intakt, vilket det som regel är vid de flesta cancerformer. Vid några tumörsjukdomar är förlust av Rb-proteinet orsak till den förhöjda aktiviteten i cellcykelns övergång mellan G1- till S-fas, men den bristande regleringen av CDK4/6-signalvägen anses vanligen bero på andra mekanismer, exempelvis genamplifiering, epigenetiska förändringar och punktmutationer i vissa andra ”nyckelmolekyler”. 1

Det har visat sig att det finns en nära koppling mellan signalvägen för CDK4/6 och signalvägen för östrogenreceptorn samt att tillväxten av östrogenreceptorpositiv (ERpositiv) bröstcancer är speciellt beroende av CDK4. Det anses vara en orsak till att just hormonreceptorpositiva bröstcancerceller är så känsliga för de anti-proliferativa effekterna av CDK4/6-hämmare, i synnerhet när de kombineras med anti-östrogen terapi. Hittills är också ER-positiv bröstcancer den malignitet där CDK4/6-hämmare, tillsammans med endokrin behandling, har gett de bästa kliniska resultaten.2

Läs hela artikeln som DPF

Tionde nordiska symposiet om HER2-positiv bröstcancer

Tionde nordiska symposiet om HER2-positiv bröstcancer:
Vilka strategier för HER2-blockad är mest optimala i olika behandlingsfaser av HER2- positiv bröstcancer? Är till exempel adjuvant HER2-blockad i bara nio veckor eller sex månader för vissa patientgrupper lika bra som nuvarande standardbehandling i tolv månader? Och kan en ny HER2-avbildningsteknik bli ett hjälpmedel för att upptäcka metastaser och styra behandlingen? Det var några frågor som diskuterades vid det tionde nordiska symposiet ”HER2 – State of the art”, som hölls i Stockholm den 6 oktober 2017. Flera internationella experter deltog i mötet, som leddes av Jonas Bergh, professor vid Karolinska Institutet och Mårten Fernö, professor vid Lunds universitet.

Sandra Swain, professor i medicin vid Georgetown University, Washington, USA, är en av världens ledande bröstcancerforskare och har lett flera stora kliniska internationella studier. Hon konstaterade att HER2- blockad vid HER2-positiv bröstcancer är ett av de hittills största genombrott som skett i behandlingen av bröstcancer. När den monoklonala antikroppen trastuzumab i slutet av 1990-talet började användas som tilläggsbehandling vid metastaserande HER2-positiv bröstcancer, och senare även som adjuvant1 och neoadjuvant2 behandling, förbättrades prognosen drastiskt för de kvinnor som drabbats av denna tidigare mycket svårbehandlade cancerform. Nästa stora genombrott kom när den stora studien CLEOPATRA, som leddes av Sandra Swain, visade att överlevnaden för kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer ytterligare kunde förbättras genom tillägg av den monoklonala antikroppen pertuzumab. Denna binder specifikt till den extracellulära subdomän II på receptorn HER2, medan trastuzumab binder till juxtamembranregionens subdomän IV.

FRAMGÅNG OCH BESVIKELSE
Sandra Swain sade att CLEOPATRA-studien representerar den största höjdpunkten i hennes karriär. När de första resultaten kom blev hon nästan chockad över att tillägg med pertuzumab kunde ge sådana fördelar. Den slutliga analysen3 efter en medianuppföljningstid på 50 månader visade att den totala överlevnaden, OS (overall survival) var 15,7 månader längre för de kvinnor som fick tillägg med både pertuzumab och trastuzumab jämfört med de som bara fick tillägg med trastuzumab – median-OS 56,5 månader jämfört med 40,8 månader. Detta var oväntat, få experter trodde att ytterligare HER2-blockad skulle kunna vara så effektiv eftersom resultaten redan var så pass goda med trastuzumab. På grund av positiva resultat även från studier med dubbelblockad som neoadjuvant terapi startade studien APHINITY för att utvärdera om kompletterande HER2-blockad med pertuzumab kunde innebära fördelar också som adjuvant behandling vid tidig, icke-metastaserad HER2-positiv bröstcancer. I APHINITY-studien ingår över 4 800 kvinnor med bröstcancer, varav 2 400 fått tillägg med pertuzumab och 2 404 istället placebo. Enligt Sandra Swain har dock resultaten hittills från APHINITY4 som helhet varit en besvikelse, även om utfallet formellt sett var statistiskt signifikant positivt för ”den primära endpointen” IDFS (invasive disease free survival), det vill säga återfallsfri överlevnad.

Efter tre års uppföljning var IDFS 94,1 procent för de som fått dubbelblockad med både trastuzumab och pertuzumab jämfört med 93,2 procent för de som fått trastuzumab och placebo. En orsak till att differensen blev så liten är förstås att behandling med enbart trastuzumab är så effektiv (och att IDFS i trastuzumabarmen i denna studie blev ovanligt hög), men forskarna hade ändå förväntat sig större skillnader. Analyserna av vissa subgrupper har påvisat lite större skillnader. Bland de lymfkörtelpositiva var IDFS efter tre år 92,0 procent hos de 1 503 kvinnor som fått pertuzumab jämfört med 90,2 procent hos de 1 502 som fått placebo. Bland de lymfkörtelnegativa sågs dock inga fördelar med pertuzumab. Motsvarande siffror för kvinnorna med hormonreceptornegativ HER2-positiv bröstcancer var 92,6 procent för de 864 som fick pertuzumab jämfört med 91,2 procent för de 858 som fick placebo. För kvinnor med hormonreceptorpositiv sjukdom var skillnaden mindre, 94,8 procent respektive 94,4 procent. Enligt Sandra Swain är det möjligt att längre tids uppföjning kommer att påvisa större skillnader för vissa subgrupper, särskilt för de som är hormonreceptorpositiva. Hittills tyder dock det mesta på att lågriskpatienter med tidig HER2-positiv bröstcancer som helhet inte har några fördelar av adjuvant tillägg med pertuzumab. Biverkningar av grad 3–4 var i stort sett likvärdiga mellan behandlingsgrupperna, förutom diarré som var betydligt vanligare hos de kvinnor som fick tillägg med pertuzumab (9,8 procent) jämfört med hos de som fick tillägg med placebo (3,7 procent).

Läs hela artikeln som PDF

Forbildningsdagarna i Hematologi bjöd på ny kunskap och välkomnade även hematologisjuksköterskor

Forbildningsdagarna i Hematologi bjöd på ny kunskap och välkomnade även hematologisjuksköterskor
De nationella fortbildningsdagarna i hematologi arrangerades i år i ett vackert Västerås i höstskrud. Mötet ägde rum på Aros Congress Center och lokalt ansvarig var Maria Eckerrot, överläkare och hematolog vid Västmanlands sjukhus i Västerås. Dagarna lockade cirka 300 deltagare och nytt för i år var att även hematologisjuksköterskor, som nu ingår i nätverket Sjuksköterskor i cancervård, var välkomna att delta. Omkring hälften av föreläsningarna var gemensamma för läkare och sjuksköterskor. Här sammanfattas det lyckade arrangemanget av Josefin Hidman, ST-läkare vid Västmanlands sjukhus.

Årets fortbildningsdagar bjöd på ett intressant och varierande program. Mötet inleddes traditionsenligt med en högtidsföreläsning av en internationell föreläsare. I år fick vi höra Veronique Leblond, från sjukhuset Pitié Salpêtrière i Paris, uppdatera oss om Morbus Waldenström. Leblond, som uttryckte glädje över att få föreläsa i Waldenströms födelseland, bjöd oss på en bra bakgrund om sjukdomen som endast utgör två procent av de maligna blodsjukdomarna. Den monoklonala IgM-ökningen ger ett flertal för Waldenström typiska symtom. Hyperviskositetssymtom ses hos 16 procent av patienterna. Hos 20–40 procent av patienter med Mb Waldenström ses en perifer, vanligen sensorisk, neuropati då IgM-antikroppar reagerar mot myelinantigener. Diagnos ställs genom ENG-undersökning. Behandling vid långsam progress av neuropati är rituximab. Vid snabb progress rekommenderas rituximab i kombination med kemoterapi. Kryoglobulinemi, då IgM precipiterar vid temperaturer under 37 grader, ger symtom som acrocyanos, sår, ledvärk och njurpåverkan. Behandling vid Mb Waldenström inleds först vid symtomgivande sjukdom, samt vid förekomst av cytopenier (Hb <100, TPK <100). De flesta patienter blir föremål för immunokemoterapi. Plasmaferes är effektivt vid hyperviskositetssymtom. Vid relaps kan behandling med Ibrutinib övervägas. En genetisk predisposition verkar finnas, då man har funnit familjära kluster med förekomst av Waldenström. Några genetiska avvikelser som förekommer vid sjukdomen berördes. Kromosomavvikelserna del6q och trimsomi 4 är vanligt förekommande, men påverkar ej prognosen. TP53- deletion och trisomi 12 förknippas däremot med minskad progressionsfri överlevnad. Mutation i genen MYD88 (myeloid differentiation factor 88) ses hos över 90 procent av patienter med Waldenström. Denna patientgrupp har i studier visat sig svara bra på behandling med Ibrutinib. Torsdagsmorgonen inleddes med tre olika så kallade ”meet the expert”-föreläsningar. Honar Cherif, Akademiska sjukhuset, föreläste om sickelcellanemi, Stig Lenhoff, Skånes universitetssjukhus Lund, informerade om aplastisk anemi och Maria Bruzelius, Karolinska Universitetssjukhuset, fördjupade våra kunskaper om förvärvad hemofili.

Läs hela referatet som PDF

Urologidagarna 2017 i Göteborg

Urologidagarna 2017 i Göteborg
Urologidagarna visar att vi närmar oss ett nationellt screeningprogram: SVERIGE ÄR VÄRLDSLEDANDE I FORSKNINGEN MOT ÖVERDIAGNOSTIK AV PROSTATACANCER

Urologidagarna arrangerades i år i Göteborg och sam lade som vanligt en stor skara medarbetare inom svensk urologi. Cancer är en stor del av urologin och årets program speg lade förstås detta. Störst utrymme fick prostatacancer, i synnerhet diagnostiken – ett område som är på väg framåt med stora steg. Kanske är stegen stora nog för ett nationellt screeningprogram? Det frågar sig docent Ola Bratt, över läkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, som här ger en översikt av intressanta delar av de späckade symposiedagarna.

Årets Urologidagar bjöd på ett varierat och intressant program, inte minst om prostatacancerdiagnostik. Vi fick bland annat höra preliminära resultat från den stora randomiserade screeningstudien i Göteborg, som nu utvärderar magnetresonanstomografi (MRT) som komplement till PSA, och om fortsatt forskning från gruppen bakom Stockholm- 3-modellen (en algortim baserad på en blodprovspanel och kliniska uppgifter). Båda dessa forskningsprojekt håller högsta internationella klass. Tillsammans med den från Uppsala styrda randomiserade multinationella SPCG-17, som utvärderar MRT-baserad aktiv monitorering med mer tillåtande kriterier för behandling, gör de att vi i Sverige är världsledande i den mycket angelägna forskning som syftar till att minska överdiagnostik och överbehandling av prostatacancer.

SCREENINGSTUDIER I GÖTEBORG
Från Göteborg redovisade Jonas Hugosson resultaten från de första 10 000 män som erbjudits screening (ytterligare 30 000 ska bjudas in, 20 000 ingår i kontrollgruppen). Av 4 515 män som lämnat PSA hade 460 genomgått en MRT på grund av ett PSA-värde över åtgärdsgränsen (3 respektive 1,8 μg/l i olika grupper). Av dessa hade över två tredjedelar antingen en normal MRT eller oklara fynd (PI-RADS 1–3). Bland de män som genomgått prostatabiopsier (riktade och/eller systematiska) och hade PI-RADS 1–3 enligt MRT, var det mycket få som hade en cancer som bedömdes som kliniskt betydelsefull. Slutsatsen var att med undantag av de få män som har hög PSAdensitet, kan män med MRT-fynd som klassificeras som PI-RADS 1–3 slippa biopsier. Om resultaten står sig, kan MRT därmed leda till minskad överdiagnostik, men det är naturligtvis också en fråga om resurser innan man kan rekommendera rutinmässig användning av MRT för denna mycket stora grupp av män. Från samma forskargrupp i Göteborg presenterade Johan Stranne en studie som visar att PSAkvoten inte tillför något för att riskstratifiera män som vid start av screening har ett första PSA under 3 μg/l. Rebecka Arnsrud Godtman, också från Sahlgrenska Akademin i Göteborg, berättade om en studie som visar att män med kort utbildning är de som har mest uttalad minskning av prostatacancerdödlighet vid screening, jämfört med dagens oorganiserade PSAtestning. Den senare studien är utan tvekan ett argument för att organisera PSA-testningen för att uppnå en mer jämlik vård. Socialstyrelsen rekommenderade landstingen redan år 2014 att utvärdera systematisk information om PSA-testningens möjliga för- och nackdelar till män mellan 50 och 70 års ålder och att erbjuda organiserad testning för dem som därefter så önskar. Tyvärr har någon sådan verksamhet ännu inte påbörjats i Sverige, men i Skåne och Västra Götaland pågår utredningar om hur detta skulle kunna genomföras.

Läs hela referatet som PDF

Karolinska Hematology Seminar 2017

Karolinska Hematology Seminar 2017
Den femtonde upplagan av Karolinska Hematology Seminar hölls på Rånäs slott den 7–8 september 2017. Under ledning av moderator Magnus Björkholm, senior professor i medicin vid Karolinska Institutet, gav ett antal internationella experter ”state of the art”-föreläsningar om bland annat indolenta lymfom, akut lymfatisk leukemi och myeloproliferativa neoplasier. Programmet innehöll även aktuella översikter om immun- checkpoint-blockad, infektioner hos immunsupprimerade patienter samt allogen stamcellstransplantation vid akut myeloisk leukemi. I en uppskattad ”special topic”-föreläsning fick deltagarna dessutom inblick i rymdmedicin och hur tyngdlöshet påverkar människans fysiologi.

Professor Tim Illidge, chef för Division of Cancer Science, universitetet i Manchester, England, redogjorde för indolenta (lågmaligna) lymfom, som utgör ungefär 35 procent av alla non-Hodgkin-lymfom, NHL. Omkring 70 procent av indolenta NHL är follikulära lymfom (FL). Medianåldern vid diagnos är 62 år och medianöverlevnaden 14 år, och FL är betydligt vanligare i Europa och hos den vita befolkningen i USA än i exempelvis Afrika och Asien. Tim Illidge påpekade att dessa lymfom är heterogena och att benämningen ”indolent” är lite missvisande eftersom vissa är mer aggressiva och leder till hög tumörbörda med uttalade symtom. Beslut om vilken första linjens terapi som ska väljas måste baseras på såväl histologi, tumörbörda, symtom, ålder, komorbiditet som patientens egna önskemål och val.

KURATIV RADIOTERAPI I TIDIGA STADIER
Enligt Tim Illidge finns det övertygande belägg för att radioterapi har kurativ potential vid tidiga stadier av indolenta lymfom, men det saknas randomiserade studier där radioterapi jämförts med andra behandlingsstrategier. Flera stora databasanalyser har dock visat att radioterapi förbättrar överlevnaden för patienter med låggradiga follikulära lymfom i tidiga stadier1. Tim Illidge presenterade också studier som visade att dosen 24 Gy har lika god effekt som 40–45 Gy (BNLI Radiation Dose Study) och att 24 Gy i tolv fraktioner har klart bättre effekt än 4 Gy i två  fraktioner. En sammanställning av 17 studier, där patienter med indolenta lymfom i stadium I–II behandlats med enbart radioterapi i doser mellan 4 och 24 Gy, visar att den återfallsfria överlevnaden (RFS) efter 10 år för denna patientgrupp ligger på mellan 38 och 64 procent2. Enligt en multicenterstudie leder radioterapi (36–40 Gy) med tillägg av CD20-antikroppen rituximab (veckovis x 4) till förlängd progressionsfri överlevnad jämfört med enbart radioterapi hos patienter med follikulära lymfom i stadium I–II3. Tim Illidge påpekade dock att denna studie inte är randomiserad utan man har jämfört fas II-data med historiska kontroller.

Läs hela referatet som PDF