Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Multifokalitet som prognostisk markör – och svåra bedömningar av nyttan av profylaktisk mastektomi

Multifokalitet som prognostisk markör – och svåra bedömningar av nyttan av profylaktisk mastektomi
Vid Kicki Wallermötet 2017 belystes data som indikerar att det finns en liten överlevnadsvinst för kvinnor som genomgått bröstbevarande ingrepp (inkluderande strålbehandling) jämfört med de patienter som genomgått mastektomi. Detta ledde till mycket diskussioner under och efter mötet. I år belystes därför betydelsen av multifokalitet som prognostisk markör och huruvida det skulle förklara den sämre prognosen för kvinnor som på grund av multifokalitet behövt genomgå mastektomi.

Bröstkirurgen Irma Fredriksson, Karolinska Universitetssjukhuset, bjöd på en viktig uppdatering i ämnet. Multipla foci av invasiv bröstcancer åtskilda med minst fem millimeter frisk vävnad är vanligare än man tror. I en stor retrospektiv tysk studie inkluderande nästan 9 000 kvinnor med bröstcancer förekom det i drygt 20 procent av fallen. Multifokal bröstcancer är associerat med negativa tumörkarakteristika såsom högre tumörgrad, lymfkörtelpositivitet och Her2-positivitet men detta kan enbart till liten del förklara den högre risken för återfall och död. Den viktigaste förklaringen är att mätning av enbart den största härden ger en undervärdering av patientens totala tumörbörda. Om tumörkarakteristika analyseras enbart på den största härden finns också en risk för felaktigt behandlingsbeslut – i 20 procent av fallen skiljer sig tumörkarakteristika åt mellan härdarna. Multifokalitet är inte en absolut indikation för mastektomi utan kan behandlas med bröstbevarande kirurgi om tillräckliga marginaler och god kosmetik kan uppnås. Postoperativ strålbehandling ges på samma sätt som vid unifokal bröstcancer.

Tibor Tot, bröstpatolog i Falun och expert på storsnittstekniken och multifokalitet, har studerat växtsätt av bröstcancer och funnit att de med ett diffust växtsätt som saknar tumörkropp och mer sprider sig som ett nät, har en sämre prognos än både multifokala och unifokala tumörer. Molekylär subtyp är en viktig prognostisk markör och de diffust växande tumörerna tillhör oftast subtypen Her2-positiva eller Luminal B. Tibor Tots forskargrupp har dock visat att diffust växtsätt i sig är en oberoende negativ prognostisk markör. I Kvalitetsregistret för bröstcancer registreras idag både den största tumörens storlek samt tumörextent. Tibor visade att tumörstorlek är den viktigare prognostiska markören; exemplifierat av att en tumörstorlek över 40 mm har fyra gånger högre risk för död jämfört med tumörextent över 40 mm.

Läs hela artikeln

Aktuella diskussioner och svåra avväganden när bröstcancerexperter samlades i Åre 2018

Aktuella diskussioner och svåra avväganden när bröstcancerexperter samlades i Åre 2018
Kicki Waller-mötet i Åre lockar varje år bröstcancerspecialister från hela landet. 2018 års upplaga bjöd på en uppskattad gästföreläsning av Bella Kaufman från Israel och flera andra högintressanta uppdateringar från olika verksamhetsfält. Här sammanfattar överläkare Elisabet Lidbrink några av höjdpunkterna.

Bakgrunden till det årliga mötet är fantastisk och unik. Årefamiljen Waller drev Fjällgården i Åre och i bister vinter under andra världskriget föddes tvillingflickorna Waller. Kicki Waller avled i bröstcancer och det visade sig att hon var BRCA-muterad, likaså hennes syster Sessan. Efter Kickis död skapades en stiftelse till minne av Kicki Waller och sedan dess har man haft ett möte årligen. Mötet sponsras av många Årebor som bland annat lånar ut sina lägenheter så att kostnaden för mötet kan hållas nere. Kirurger, mammograförer, patologer och onkologer från Sveriges olika hörn samlas och diskuterar och lär sig senaste nytt om bröstcancer. Mötet har alltid en gästföreläsare för Kicki Memorial lecture, och den här gången kom Bella Kaufman ända från Israel. Det var hennes första möte med snö. Trots opraktiska skor och lite gångsvårigheter följde hon med i liften upp, fick lunch och beundrade den magnifika utsikten i det strålande vädret. Vid varje möte deltar också en patient som får berätta sin historia. På det här mötet var det en patient med BRCA-muterad bröstcancer som fascinerade oss med sitt vittnesmål om sjukdomen och om konsekvenserna av att bära på BRCAgenen.

Läs hela referatet

ASCO: Nya kombinationsbehandlingar öppnar terapeutiskt fönster i kampen mot lungcancer

ASCO: Nya kombinationsbehandlingar öppnar terapeutiskt fönster i kampen mot lungcancer
Årets upplaga av ASCO var en av de mer intressanta på många år i och med att kombinationsbehandlingar med traditionell cytostatikabehandling och molekylär/ immunologisk behandling nu förefaller vara en framtida realitet för patienter med icke-småcellig lung cancer. Det skriver Michael Bergqvist och Stefan Bergström, båda över läkare vid Gävle sjukhus, i en sammanfattning som visar att dessa kombinationsbehandlingar nu öppnat ett nytt terapeutiskt fönster som förhoppningsvis kan vara ytterligare ett delsteg i kampen mot lungcancer.

Men för att kunna administrera de nya läkemedlen behövs biopsier för att undersöka om patienten har det uttryck i sin tumör mot vilken de nya medicinerna är riktade. En av de nya analyser som har börjat få genomslag i framförallt USA är liquid biopsies. Dr Oxnard från Harvard University presenterade en sammanfattning av det vetenskapliga läget för liquid biopsies (=eller flytande biopsier). Dessa prov kan användas för att leta efter cancerceller från en tumör, alternativt undersöka cirkulerande tumör- DNA som finns i någon form av kroppsvätska, exempelvis blod, urin, cerebrospinalvätska eller pleuravätska. Flytande biopsier är känsliga avseende den mängd med cirkulerande tumör-DNA som erhålls vid provtillfället och patienter med en stor tumörbörda kan generera mer tillförlitliga resultat avseende mutationsstatus än patienter med en liten tumörbörda. Dr Oxnard påvisade att i analyser av plasma och tumörer från AURA-studien i vilken patienter med T790-mutationer behandlades med Osimertinib (tredje generationens EGFR- inhibitor) såg man att om patienten uppvisade dessa mutationer
– både i plasma samt i tumörmassa – uppnåddes en medianöverlevnad på 16,5 månader till skillnad från för gruppen som enbart uppvisade mutationer i plasma men ej i tumör (4,3 månader). Gällande fortsatt utveckling inom området påvisade Dr Meador att prov som innehåller en större mängd med cirkulerande tumör-DNA kan vara jämförbara med konventionella biopsier avseende mutationsanalyser, men att fortsatta studier inom detta område behövs och en förhoppning i nuläget är att flytande biopsier kan komma att ersätta re-biopsierna för analys av tumörspecifika mutationer.

SNABB UTVECKLING
Ett område där det sker en snabb utveckling är inom molekylärpatologin. I en sammanfattning berättade Dr Noah Brown att Next generation sequencing (NGS) nu har gjort det möjligt att genomföra analyser av hela genomet och man kan nu med denna teknik erhålla information om en majoritet av olika mutationer hos patienter med lungcancer. Majoriteten av dessa mutationer är i nuläget dock ointressanta i och med att vi ej har läkemedel som är riktade emot dessa, så för att kunna få ett kliniskt användbart test håller olika aktörer på att ta fram panelbaserade NGS-plattformar där drivande mutationer samt mutationer där terapeutisk intervention är möjlig undersöks. I en paneldebatt belyste Dr Peter Paul Yu att det saknas standardiserade/validerade test avseende NGS, test som är jämförbara mellan varandra. Dr Saltz belyste att Food and Drug Administration i november 2017 godkände FoundationOne CDx, ett NGS-test som kan detektera genetiska mutationer i 324 gener och två genomiska signaturer från solid tumörvävnad, ett test som vi i Sverige i nuläget ej har tillgång till, men som vi sannolikt kommer att behöva inom en snar framtid, alternativt ett jämförbart test. NGS-analyser är av yttersta vikt för att kunna analysera TMB (tumour mutation burden). TMB baseras på att tumörer kan ackumulera mutationer i sitt genom efterhand som de tillväxer. Dessa förvärvade (eller ”somatiska”) mutationer kan överföras till nya cancerceller under celldelning och individuella tumörceller kan innehålla hundratusentals mutationer. Inom immunoonkologin har man påvisat att förvärvade mutationer i tumörceller kan förändra uttrycket av proteiner, vilket resulterar i bildningen av partiella proteiner som presenteras på ytan av tumörcellen, dessa kan identifieras av T-celler och resultera i ett immunsvar. Zhang och kollegor undersökte uttrycket av TMB hos patienter med lokaliserade respektive metastaserade lungadenocarcinom och fann att nivån av TMB var lägre hos patienter med lokaliserad sjukdom jämfört med metastaserad sjukdom. Dr Yoh från Department of thoracic oncology, Kanshiwa, inkluderade 1 635 lungcancerpatienter i en biomarkörstudie och i denna undersöktes de med NGS-plattformen (Oncomine Comprehensive Assay, OCA) och följdes kliniskt var sjätte månad) samt att man undersökte fyra olika PD L1-antikroppar och genomförde whole-exome sequencing (WES) för att fastställa TMB-nivån hos dessa patienter. Man följde även patienter som behandlats med immunterapi och fann att höga nivåer av TMB var associerat med ökad effekt av behandling samt att nivån av TMB ej var korrelerad till PD L1-uttrycket.

Läs hela artikeln


KAN MAN DIAGNOSTISERA PANKREASCANCER TIDIGT

KAN MAN DIAGNOSTISERA PANKREASCANCER TIDIGT
Det finns statistiska indikationer som talar för att exokrin pankreascancer kommer att vara den cancerform i världen som förorsakar flest dödsfall år 20501. Det understryker vikten av att hitta vägar att förebygga, tidigt diagnostisera och behandla denna cancerform på ett mycket effektivare sätt än vad vi är mäktiga idag. Det skriver Åke Andrén-Sandberg, professor emeritus i kirurgi, i en översikt av kunskapen på området.

Avseende tidig diagnostik framhävs oftast vikten av avsaknad av symtom i tidigare stadier som den viktigaste faktorn. Både de exokrina och endokrina delarna har en sådan överkapacitet att insufficienser blir kliniska först då cirka 85 procent av körteln förstörts. Därutöver har pankreas inga sensoriska nerver, vilket innebär att processer i körteln inte kan ge smärta förrän kringliggande vävnader påverkas. Mot detta ska ställas att enligt Japan Pancreatic Cancer Registry ( JPCR) uppnår 80 procent av patienterna femårsöverlevnad i stadium TS1a (tumörer < 10 mm)2. Dessutom är det idag väl belagt att det finns en genetisk progression där pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) gradvis förändras till cancer enligt ett bestämt mönster, och där de sista stadierna inte är stoppbara med nuvarande metoder3. Det är också visat de gradvisa genetiska förändringarna i förhållande till de morfologiska förändringarna: exempelvis Kras-mutationeri PanIN-1, inaktivering av p16 i PanIn-2 och inaktiverande mutationer av TP53 och SMAD4 i PanIn-3. Det finns således en systematik i cancerutvecklingen som borde vara möjlig att använda i cancerdiagnostiken.

PANCREASCANCERNS TIDSFÖRLOPP
I studier huvudsakligen baserade på tumörer funna vid obduktioner redovisades att man kan förvänta sig att det tar 11,7 år från den initierande cancerogena processen till dess det finns en malign cellklon, ytterligare 6,8 år i stadium I-II till utveckling av metastatiska cellkloner och sedan ytterligare 2,7 år i stadium III-IV till dess den obehandlade patienten avlider4, 5. Om detta stämmer borde det finnas åtminstone 2–3 år då patienten har en ”tidig pankreascancer” som vore möjlig att finna. I ytterligare en studie från samma forskningsgrupp värderades celltillväxthastigheter vid pankreascancer i en matematisk modell6. Modellen talar mycket starkt för att alla fall av pankreas cancer då de ger sig till känna kliniskt har alla egenskaper som fordras för att sätta metastaser. Om tumören är 10 mm är det sannolikt att det då finns metastaser utanför det alldeles närmaste tumörområdet i 28 procent av patienterna. Om tumören är 20 respektive 30 millimeter stor är risken för att den ska ha hunnit metastasera 73 respektive 94 procent. Dessa data talar för att man ska inrikta sig på att finna tumörer i storleksordningen 10 mm eller mindre, eftersom de då är upptäckbara med gängse bild-tekniker: ultraljud, datortomografi och magnetkamera.

RISKGRUPPER
Eftersom små pankreascancrar inte ger några kliniska symptom innebär det att de små tumörer som rapporterats exempelvis till Japanska Cancerregistret antingen upptäckts i samband med exempelvis CT för andra symtom eller som resultat av regelrätt screening – att de skulle varit asymptomatiska förutom
i undantagsfall. Det innebär att det är en högst selekterad grupp. Screening av oselekterade populationer har diskuterats i flera decennier, men har ännu inte befunnits kostnadseffektivt7. Däremot är man idag helt överens om att högriskgrupper kan och bör screenas8. Dessa screeningar kanske endast kommer att vara relevanta för 5–15 procent av samtliga som drabbas av pankreascancer – övriga är ”sporadiska” cancrar men om man borträknar den stora andel av pankreascancerpatienter, som uppnått en så hög biologisk ålder att kurativ kirurgi inte längre är möjlig, kommer andelen som bör erbjudas screening att bli mycket större och kostnaden per funnen, resekabel, cancer att bli rimlig.

Läs hela artikeln

AGGRESSIV BARNCANCER

AGGRESSIV BARNCANCER
Att ökningen i överlevnad de senaste 20 åren för alla barn med cancer har stagnerat indikerar att effekten av de konventionella cancerbehandlingarna redan har nått sin kulmen. Vi är därför i stort behov av att upptäcka nya riktade behandlingar för patienter med högriskneuroblastom, en av de vanligaste och dödligaste tumörerna hos små barn. Det skriver Anna Kock, forskare vid Institutionen för kvinnors och barns hälsa och Karin Larsson, forskarassistent vid Institutionen för medicin, båda vid Karolinska Institutet, i en översikt som öppnar för nya behandlingsstrategier för denna aggressiva barncancerform.

Barn med neuroblastom delas in i olika riskgrupper beroende på genetisk profil, ålder samt eventuell spridning av tumören. Trots aggressiv behandling är det endast cirka 40–50 procent av patienterna med metastaserande högriskneuroblastom som överlever, och dessa barn lider alltför ofta av svåra biverkningar som följd av sjukdomen och den intensiva terapin1,2. Tumörer består inte bara av maligna celler utan en mängd olika cellkomponenter som tillsammans utgör tumörens mikromiljö. Under tumörbildningen utvecklas cellerna i tumörmikromiljön tillsammans och samverkar på ett sätt som leder till ökad tumörtillväxt. I takt med att tumören växer bildas till exempel nya kärl för att möta tumörens ökade krav på näring och syre. Genom att styra produktionen av cytokiner och signalmolekyler byggs också en immunhämmande mikromiljö upp, karakteriserad av den dominerande fenotypen på makrofager och andra immunceller i tumören, vilket leder till att neuroblastomcellerna kan undvika kroppens eget immunförsvar. Prostaglandin E2 (PGE2) är en inflammatorisk signalmolekyl som driver tumörtillväxt genom att bland annat främja en immunhämmande tumörmikromiljö.
I neuroblastom är det så kallade cancerassocierade fibroblaster (CAFar) som är den primära källan till PGE2-produktion. PGE2 produceras genom enzymatisk omvandling av arakidonsyra (AA), av cyklooxygenasen (COX-1 och COX-2) till prostaglandin H2 (PGH2), som därefter omvandlas av det PGE2-specifika enzymet mikrosomalt prostaglandin E-syntas-1 (mPGES- 1). Cyklooxygenashämmare, det vill säga NSAID-preparat och Coxiber har genom epidemiologiska studier visat sig förebygga uppkomst av cancer men användningen av dessa läkemedel inom onkologin, i förebyggande syfte eller som behandling, har minskat på grund av de allvarliga bieffekter som orsakas av en ospecifik inhibering av alla produkter nedströms om PGH2 som är viktiga för normala cellulära funktioner. Hämning av det terminala enzymet för PGE2-biosyntes mPGES- 1 har därför föreslagits som en alternativ strategi för att uppnå samma tumörhämmande effekter som setts med COX-hämmare men utan de allvarliga bieffekterna på hjärt- och kärlsystemet.

BANBRYTANDE NY STUDIE
Trots goda resultat med genetisk deletion av mPGES-1 i musmodeller av koloncancer har det tidigare inte gjorts några studier med farmakologisk inhibering av mPGES-1 i experimentella tumörmodeller. En trolig anledning till detta är skillnaden på aminosyranivå i den katalytiska klyftan mellan mus och humant mPGES-13. Hämmare utvecklade till humant mPGES-1 har sämre eller ingen effekt på murint mPGES-1 vilket har stoppat prekliniska tester i möss. Compound III (CIII) är en mPGES- 1-inhibitor som hämmar både humant och murint mPGES-14 vilket gjorde vår studie med mPGES-1-hämning i musmodeller av neuroblastom möjlig. Högriskneuroblastom innefattar tumörer med amplifiering av onkogenen MYCN samt tumörer där den långa armen av kromosom 11 (11q-deletion) förlorats. För att studera effekten av CIII använde vi oss av två prekliniska modeller som efterliknar högriskneuroblastom. En MYCN-driven transgen musmodell som spontant ger upphov till aggressivt neuroblastom som uppvisar stora likheter med högriskneuroblastom samt en modell där celler med ursprung från ett högriskneuroblastom med bekräftad 11q-deletion transplanterats i möss.

Djuren behandlades dagligen med CIII och tumörtillväxten reducerades signifikant i båda musmodellerna. Profylaktisk långtidsbehandling med CIII i transplantationsmodellen resulterade i mer långsamtväxande tumörer utan tecken på toxicitet eller påverkan på tarmarna. Under tumörutveckling är bildandet av nya kärl, angiogenes, avgörande för cancerprogressionen. Studier har visat betydelsen av PGE2 för angiogenes i flera tumörer inklusive neuroblastom. Den farmakologiska effekten på angiogenes vid inhibering av mPGES-1 bedömdes genom immunohistokemisk analys av endotelcellsmarkören CD31 i tumörer från djur behandlade med CIII. Tumörer från djur behandlade med CIII hade signifikant lägre andel CD31 jämfört med tumörer från obehandlade möss och därmed en lägre vaskularisering. Resultaten från de två modellerna föreslår att selektiv inhibering av mPGES-1 i ett tidigt stadium hämmar nybildandet av kärl och därmed tumörutveckling.

Metastaserande högriskneuroblastom har en immunhämmande mikromiljö med högre infiltration av alternativt aktiverade makrofager (M2-polariserade) jämfört med lokaliserade lågriskneuroblastom. Vi utvärderade därför den immunmodulerande effekten av mPGES- 1-hämmning på mikromiljön genom att analysera polariseringen av makrofagpopulationen. Polarisationsmarkörerna, CD86 (klassiskt aktiverade Mlmakrofager) och CD206 (M2), utvärderades i tumör och mjälte från möss behandlade med CIII. Immunohistokemisk analys av polarisationsmarkörerna avslöjade en minskning av tumörfrämjande M2-polariserade makrofager. Flödescytometrisk analys av tumörerna visade dessutom en signifikant ökning av M1-polariserade makrofager medan totala makrofagpopulationen förblev oförändrad. Dessa resultat visar att inhibering av mPGES-1 resulterar i utbildning av tumörassocierade makrofager mot en M1-fenotyp som stöder immunförsvaret.

Läs hela artikeln