Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Bröstcancerceller blir invasiva genom att ändra identitet

Bröstcancerceller blir invasiva genom att ändra identitet

Den främsta orsaken till att människor dör i bröstcancer och andra cancerformer är att sjukdomen sprider sig och börjar växa i viktiga organ som lungor och lever. Vi vet fortfarande ganska lite om hur och varför cancer sprider sig och det finns idag inga läkemedel som är specifikt inriktade på att förhindra spridning av cancerceller. Spridningsprocessen inleds med att cancerceller blir motila och invaderar närliggande vävnad. I en ny studie från Karolinska Institutet visas hur den invasiva förmågan hos bröstcancerceller är kopplad till förlust av cellidentitet1. Här beskrivs fynden av Jonas Fuxe, KI-forskare och associerad professor vid Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, som lett studien tillsammans med kolleger på Karolinska Institutet och forskare på Uppsala och Umeå universitet i Sverige, samt vid Weill Cornell Medicine i New York.

1. VAD ÄR CELLIDENTITET?
De stamceller som bildas under de första celldelningarna efter att spermien har befruktat äggcellen har kapacitet att bilda alla de olika celltyper som krävs för att skapa vävnader, organ och slutligen ett helt foster. När cellerna differentieras under fosterutvecklingen får de olika cellidentitet och specialiserade funktioner. Vissa blir muskelceller medan andra utvecklas till nervceller, immunceller, stödjeceller (till exexempel fibroblaster) etc. Man har länge trott att celler som blivit differentierade är fastlåsta i sin specialiserade identitet. För drygt 10 år visade dock forskare att även fullt differentierade celler har en viss plasticitet och att cellidentitet är något som kan förändras. Genom att överuttrycka några olika stamcellsfaktorer kunde Yamanakas och Gurdons forskarteam visa att differentierade celler från huden kan omprogrammeras till stamceller. Det var ett paradigmskifte inom medicinsk cellbiologi och upptäckterna belönades med Nobelpris 2012.

2. CANCER BILDAS OFTAST I EPITELCELLER
De flesta cancerformer som drabbar vuxna människor utgår från epitelceller, vilka bildar semipermeabla barriärer mellan vårt inre och det yttre. Epitelceller finns i huden samt utgör de cellager som kantar kroppens hålrum som luftvägar, urinvägar och magtarmkanalen. Även körtlar och körtelgångar är uppbyggda av epitelceller. En trolig orsak till att cancer ofta får sitt fotfäste i epitelceller är att dessa celler är i kontakt med vår omgivning. Epitelceller i luftvägar och i mag-tarmkanalen utsätts för cancerframkallande ämnen i luften vi andas och födoämnen vi äter. På liknande sätt är epitelceller i huden de som utsätts för solens ultravioletta strålar som kan orsaka DNA-skador. Epitelceller i olika delar av kroppen har en del unika egenskaper men ett antal gemensamma karakteristika. Deras funktion som barriärer är kopplad till förmågan att interagera och kommunicera med varandra via olika cell junctions. Tight junctions, vilka identifierades mikroskopiskt som ”kissing points” mellan epitelceller, är multi-proteinkomplex belägna nära gränsen mellan den laterala och apikala ytan. Tight junctions är sammansatta av olika typer av transmembranproteiner som på utsidan av membranet bildar strukturella enheter genom att interagera med samma typer av proteiner på närliggande celler. På insidan av membranet bildar dessa proteiner nätverk med olika typer av så kallade adaptorproteiner. På senare tid har det visat sig att tight junction-baserade proteinnätverk spelar en viktig roll som kopplingsstationer för signaler som reglerar epitelcellers differentiering, polarisering och proliferation. Sammansättningen av dessa nätverk har dock inte varit kartlagd.

Läs hela artikeln som PDF

Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom

Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom

Ny forskning visar att cancercellers kommunikation med andra celltyper i den om kring liggande vävnaden, såsom bindvävs-, blodkärls- och immunceller, påverkar tumörers möjligheter att bildas, sprida sig och motstå behandling. Här beskriver professor Kristian Pietras och forskaren Sophie Lehn vid Lunds universitet fyndet av en tillväxtfaktor – PDGF-CC – som förmedlar information mellan tumörceller och bindvävsceller främst i basala brösttumörer. Den nya kunskapen öppnar upp för utveckling av nya läkemedel som manipulerar bindvävscellerna i tumören, vilket resulterar i att de mest svårbehandlade tumörformerna svarar på konventionell hormonterapi.

Bröstcancer är en heterogen sjukdom som består av flera olika subtyper med vitt skilda prognoser och behandlingsalternativ. Molekylärt kan bröstcancer delas in i främst fyra subtyper: Luminal A, Luminal B, HER2-positiv eller basal subtyp. Majoriteten av alla bröstcancerpatienter diagnostiseras med en av de två hormonberoende subtyperna, Luminal A eller B. På molekylär nivå kännetecknas dessa subtyper primärt av hög aktivitet i de genprogram som aktiveras av de intracellulära hormonreceptorerna för östrogen (ER) och progesteron (PR), samt av transkriptionsfaktorn FOXA1. Den senare är viktig för åtkomsten till det DNA som transkriberas i den hormonberoende subtypen, vilket är en förutsättning för att den luminala identiteten ska bibehållas. Flertalet av de patienter som diagnostiseras med en luminal tumör kan idag behandlas framgångsrikt med hormonella terapier riktade direkt eller indirekt mot östrogenreceptorn (ER). Likaså finns det för patientgruppen med tumörer som överuttrycker HER2-receptorn effektiv behandling tillgänglig i form av terapier riktade specifikt mot HER2-receptorn. Men för patientgruppen som diagnostiseras med en tumör av den basala subtypen, i vilken så kallad trippelnegativ bröstcancer ingår (varken ER, PR eller HER2 uttrycks), finns få behandlingsalternativ förutom kirurgi, strålning och cytostatika att tillgå. Som namnet antyder är det helt andra genprogram som är aktiva i den basala subtypen, och hormonterapi rekommenderas inte till denna patientgrupp.

Exakt hur de olika subtyperna av bröstcancer uppstår är inte klarlagt. Subtyperna är namngivna efter vilken slags celltyp i bröstkörteln som de efterliknar. Den allmänna uppfattningen har länge varit att luminal bröstcancer uppstår i luminala progenitorceller, och motsvarande att basal bröstcancer härstammar från basala eller myoepiteliala progenitorceller. Detta antagande har dock nyligen motbevisats i flertalet studier som istället indikerar att både luminal och basal bröstcancer har sitt ursprung i luminala progenitorceller. Studier av bröstkörteln hos möss har visat att mutationer av onkgener och tumörsuppressorgener i luminala progenitorceller ger upphov till både basal respektive luminal bröstcancer (Koren et al., 2015; Lim et al., 2009; Molyneux et al., 2010; Van Keymeulen et al., 2015).

Vår senaste studie tyder på att bröstcancerstromat, som utgörs av tumörens stödvävnad samt övriga celltyper i tumören förutom själva cancercellerna, kan vara ytterligare en bidragande faktor till att vissa brösttumörer utvecklas till en hormonberoende luminal subtyp medan andra blir hormonoberoende och basala.
I bröstcancerstromat finns bindvävsceller, även kallade fibroblaster, som aktiveras i takt med att cancercellerna blir mer aggressiva. Dessa tumör-aktiverade fibroblaster, även kallade cancer-associerade fibroblaster, utsöndrar många olika signalmolekyler i tumörens mikromiljö. Vilka molekyler som utsöndras beror på vilken av fibroblastens receptorer som aktiverats. Signalerna som härrör från den aktiverade cancer-associerade fibroblasten har i sin tur stor påverkan på vilka genprogram som sätts på eller stängs av i bröstcancercellen, vilket i förlängningen kan påverka cancerns egenskaper, såsom spridning och svar på behandling.

Läs hela artikeln som PDF

Missar bakom ökning av cervixcancer ”DNA- OCH mRNA-METODER LIKVÄRDIGA”

Missar bakom ökning av cervixcancer ”DNA- OCH mRNA-METODER LIKVÄRDIGA”

– Nya studier visar att HPV-screening med mRNA-baserad teknik har likvärdig säkerhet på lång sikt som etablerade DNA-metoder och dessutom kan minska antalet kvinnor som behöver kontrolleras med kolposkopi. Det säger Thomas Iftner, professor i virologi vid universitetet i Tübingen, Tyskland. Men trots effektiv screening har det i Sverige under de senaste åren skett en oroande ökning av antalet fall av cervixcancer, något som framför allt har visat sig bero på att andelen missade cellförändringar har ökat inom den cytologiska diagnostiken.

Så gott som alla fall av livmoderhalscancer orsakas av vissa typer av humant papillomvirus, HPV. Enligt Socialstyrelsens rekommendationer från år 2015 och det nya vårdprogram för cervixcancerprevention som fastställdes av RCC (Regionala Cancercentrum i samverkan) i januari 2017 ska numera primär screening med HPVanalyser för kvinnor äldre än 30 år ersätta primär cytologisk undersökning av cellproverna, och endast vid HPVpositivitet görs cytologi (se exempelvis Onkologi i Sverige nr 2, 2017, sid 44– 50). Experterna är eniga om att detta kommer att förbättra screeningens effektivitet, och man räknar med att ytterligare mellan 50 och 100 fall av livmoderhalscancer i Sverige kommer att kunna förebyggas varje år. Men trots välorganiserad screening har antalet fall av livmoderhalscancer ökat i vårt land under senare år. Antalet nyupptäckta fall var i genomsnitt cirka 460 mellan år 2000 och 2013, men åren 2014–2016 diagnostiserades varje år omkring 550 fall. I en artikel i Läkartidningen1 i juni 2018 konstaterades att den kraftigaste ökningen skett hos kvinnor som haft ett normalt cellprov i föregående screening. Det fanns också stora regionala skillnader, vilket tyder på att kvaliteten på den cytologiska diagnostiken varierar mellan de olika laboratorierna.

Läs hela artikeln som PDF

Nytt grepp för effektivare diagnostik och behandling

Nytt grepp för effektivare diagnostik och behandling

Elakartade hjärntumörer fortsätter att vara mycket svårbehandlade och drabbar såväl vuxna som barn. Ett exempel är glioblastom, där medianöverlevnaden inte har ökat markant sedan temodal infördes som standardbehandling för ungefär tio år sedan – trots stor mängd ny kunskap om hur dessa tumörer uppstår. Här ger Anna Dimberg, Mattias Belting och Karin Forsberg-Nilsson en resumé av vad som diskuterades vid ett första möte mellan kliniker och grundforskare i Arild hösten 2018 – ett viktigt steg på vägen för fortsatt utveckling inom området.

Sverige har en stark tradition inom hjärntumörforskningen som är väl finansierad främst genom Cancerfonden och Barncancerfonden, men nya angreppssätt behövs. I skärningspunkten mellan experimentell och klinisk forskning kan nya idéer växa fram och testas. En förutsättning för detta är att kliniker och grundforskare möts för att utbyta hypoteser och dela erfarenheter i större utsträckning än vardagen oftast tillåter, i synnerhet för personer som arbetar i sjukvården. Med detta som utgångspunkt samlade Mattias Belting och medarbetare neuro-onkologiska forskare från Lund och Uppsala för ett gemensamt möte under två septemberdagar i Arild. Mötet samlade ett 40-tal deltagare från forskargrupper inom klinisk onkologi, neurokirurgi, tumörmikromiljö, grundläggande tumörbiologi, avancerad proteomik och immunterapi.

PATIENT GAV NYTTIG INSIKT
Mötet inleddes med att Mattias Belting presenterade ett av sina patientfall där en ung man med en PTPR-tumör (Papillary Tumor of the Pineal Region) efter flera recidiv effektivt behandlats med mTOR-hämmaren everolimus1. Detta utmärkta exempel på hur molekylärbiologisk kunskap och neuropatologi kan leda till förbättrad behandling av patienter (”precisionsmedicin”) följdes sedan av ett mycket starkt framträdande av patienten själv. Här fick vi en nyttig insikt om hur det är att diagnostiseras med en ovanlig typ av hjärntumör där prognosen är oklar och kliniska prövningar inte utförs. Patientfallet följdes sedan av Sara Kinhults utmärkta genomgång av aktuella behandlingsrutiner och pågående kliniska studier för hjärntumörer. Bland annat presenterades Optune, en ny behandlingsform som bygger på alternerande elektriska fält, genom daglig användning av en elektrodhjälm, som inom kort kommer att erbjudas svenska patienter med glioblastom som primär standardbehandling. Därtill pågår flera intressanta immunterapistudier med nya angreppssätt, bland annat en vaccinationsstudie där behandlingen riktar sig specifikt mot mutationsinducerade neoepitoper.

Läs hela artikeln som PDF

God effekt av immunterapi mot en form av ärftlig hudcancer

God effekt av immunterapi mot en form av ärftlig hudcancer

Medfödda mutationer i genen CDKN2A är den starkaste kända riskfaktorn för att drabbas av ärftlig hudcancer. Individer som insjuknar i melanom och bär på mutationer i denna gen har också sämre sjukdomsprognos jämfört med andra. Den typ av immunterapi som belönades med 2018 års Nobelpris i fysiologi eller medicin fungerar dock särskilt bra i denna patientgrupp, visar ny forskning från Karolinska Institutet. Det skriver Hildur Helgadottir i en sammanfattning av en ny studie som kartlagt hur effektiv immunologisk checkpoint-terapi är hos individer med nedärvd CDKN2A-mutation som har metastaserat malignt melanom.

Bland melanompatienter med nordeuropeiskt påbrå har 5–10 procent nära släktingar med melanom. I början på 1990-talet blev det känt att nedärvda mutationer i tumörsuppressorgenen CDKN2A förekommer bland vissa sådana melanomfamiljer1. CDKN2A-genen kodar för två viktiga tumörsuppressorer och cellcykelreglerare, p16 och p14ARF. I melanomtumörer och även i andra tumörformer förekommer ofta förvärvade mutationer i CDKN2A-genen. Förvärvade mutationer i CDKN2A är ofta mutationer som är pådrivande i den process som leder till att celler blir elakartade. Det är därför inte så förvånade att individer som har en nedärvd mutation, som förekommer i kroppens alla celler, har mycket ökade risker för tumörer. Kort efter att nedärvda CDKN2A-mutationer hade beskrivits började det testas för sådana mutationer i Sverige och inom kort hittades ett antal familjer som var bärare av genmutationer 2, 3. CDKN2A-mutationer påträffas i 5–20 procent av melanomfamiljer, frekvensen varierar mellan olika länder och populationer, samt påverkas av hur man definierar en melanomfamilj. Efter att kopplingen mellan melanom och nedärvda CDKN2A-mutationer blev känd, började man se att det inom en del familjer med mutationer ofta förekom andra tumörer. Bärare av CDKN2A-mutationer har ökad risk för bukspottkörtelcancer samt även för annan, ofta rökningsassocierad cancer, speciellt lung-, munhåla- och svalg-, mag- och matstrupscancer4.

Medianålder för första melanomdiagnos är cirka 40 år, vilket är dryga 20 år tidigare än det som ses i den allmänna svenska befolkningen. Mer än hälften utvecklar dessutom fler än ett primärt hudmelanom5. I 80-årsåldern har 95 procent av bärarna drabbats av någon form av cancer, 75 procent har drabbats av melanom och 75 procent har drabbats av annan cancer 4. Vi har även sett att melanompatienter som bär på nedärvda CDKN2Amutationer har signifikant sämre överlevnad i melanom jämfört med melanompatienter utan CDKN2A-mutation. Denna överrisk var oberoende av kön, ålder, hudmelanomets tjocklek, antal diagnostiserade melanom eller diagnos av annan cancer 6. Det verkar som att CDKN2A-mutation bidrar till att melanomtumörer blir aggressiva, men mer forskning behövs om den bakomliggande biologin.

Läs hela artikeln som PDF