Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Digital brösttomosyntes – potentiell kandidat för FRAMTIDA SCREENING

Digital brösttomosyntes – potentiell kandidat för FRAMTIDA SCREENING

Resultat från The Malmö Breast Tomosynthesis Screening Trial visar att screening med brösttomosyntes är en potentiell kandidat till framtidens screeningmodell. Det skriver docent Sophia Zachrisson, överläkare vid Skånes universitetssjukhus i Malmö, men menar också att några kvarstående frågeställningar behöver besvaras innan man kan ta ställning till frågan om att införa brösttomosyntes i den allmänna screeningen i Sverige.

Mammografi är den etablerade och rekommenderade metoden för bröstcancerscreening1. Det är dock välkänt att digital mammografi (DM) har begränsningar eftersom det är en tvådimensionell metod och överlappande vävnad kan dölja eller simulera tumörer på bilderna. Detta är särskilt uttalat hos kvinnor som har täta bröst, där sensitiviteten vid mammografiscreening kan vara lägre än 50 procent2. Digital brösttomosyntes, DBT, är en pseudo-3D-metod och en utveckling av mammografin där ett antal lågdosprojektioner tas över ett begränsat vinkelomfång av bröstet och informationen rekonstrueras till mmtunna skikt som radiologen kan bläddra igenom på skärmen, likt en datortomografi3. Ett normalstort bröst genererar cirka 50 tomosyntesskikt. I Malmö fick vi Siemens första prototyp för brösttomosyntes redan 2006 och har utfört ett antal optimeringsstudier i vår tvärprofessionella forskargrupp, Lund University breast Cancer Imaging group, LUCI. Genom ett tätt samarbete mellan radiologer, strålfysiker, ingenjörer och statistiker har vi på olika sätt belyst tekniska parametrar och klinisk optimering av metoden. Vi insåg tidigt att metoden skulle göra störst nytta inom screeningen, bland asymtomatiska kvinnor. Den är givetvis även en användbar modalitet vid klinisk upparbetning av kvinnor som återkallats från screening eller söker med symtom, men i det läget har man flera diagnostiska möjligheter inkluderande ultraljud, magnetresonsanstomografi och punktioner med mera att ta till, vilket inte är fallet vid screeningundersökningen. Många mammografiavdelningar i Sverige använder redan brösttomosyntes i kliniskt arbete eftersom samtliga tillverkare av mammografiutrustning tillhandahåller tekniken.

STORA STUDIER KRÄVS
För att utvärdera DBT i screening krävs stora populationsbaserade studier och 2010 startade vi Malmö Breast Tomosynthesis Screening Trial, MBTST (ClinicalTrials.gov, number NCT01091545). Huvudresultaten publicerades online i oktober 2018 och här följer en sammanfattning av studien och resultaten4. Mellan januari 2010 och februari 2015 screenade vi 14 848 kvinnor i Malmö med DM (enligt rutin i två projektioner, kraniokaudal och snedprojektion) och DBT (i en projektion, snedprojektion). Vid DBT-undersökningen var målet att använda lägre tryck än vid mammografi eftersom vi visat i en tidigare publikation att 50 procent minskad tryckkraft över bröstet vid DBT inte påverkar bildkvaliteten5. En Siemens Mammomat Inspiration maskin användes för båda undersökningarna och kvinnorna är således sina egna kontroller. Kvinnorna var 40–74 år gamla och slumpmässigt utvalda ur screeningregistret och bjöds in att delta i studien via den skriftliga rutininbjudan per post. Informerat samtycke inhämtades när kvinnorna kom till Unilabs Bröstcentrum vid Skånes universitetssjukhus i Malmö för sina undersökningar. Bilderna granskades i två separata granskningsarmar med dubbelgranskning i båda och radiologerna graderade malignitetsmisstanken enligt klinisk rutin mellan 1 och 5 i varje steg. I DBT-gruppen granskades bilderna i tre olika steg: första steget var DBT i snedprojektion följt av DBT + den kraniokaudala projektionen av DM och i ett tredje steg lades den föregående DM-screeningen till om den var tillgänglig. I DM-gruppen skedde granskningen enligt screeningrutin (steg 1: DM i två projektioner, steg 2: som steg 1 + tillägg av föregående DM-screening om den var tillgänglig) och i ett tredje steg gjordes en visuell uppskattning av brösttätheten vid DM enligt BI-RADS av den granskande radiologen. Sammanlagt deltog sju radiologer med mellan 2 och 41 års erfarenhet av bröstdiagnostik i granskningarna och alla hade erfarenhet av att granska DBT från kliniskt arbete samt från våra tidigare, mindre studier som hade genomförts i Malmö. De undersökningar som graderades 3 eller högre i en eller båda granskningsgrupperna diskuterades vid konsensusmöten, där beslut om återkallning eller ej togs. Samtliga kvinnor i studien följdes minst två år efter screeningtillfället. Cancerdiagnos verifierades genom histologisk analys från biopsi eller operation samt genom uppföljning i Regionala Tumörregistret.

Läs hela artikeln

 

Hur kan precisionsmedicin tillämpas på bröstcancer?

Hur kan precisionsmedicin tillämpas på bröstcancer?

Hur kan precisionsmedicin användas för att göra diagnostik, prognostisering och behandling av bröstcancer alltmer träff säker – idag och inom den närmaste tioårsperioden? Det var temat för ett seminarium som hölls i Göteborg den 3 oktober 2018 under ledning av Ana Bosch, onkolog och forskare vid Lunds universitet och Jonas Bergh, professor och överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Moderatorerna konstaterade inledningsvis att utvecklingen inom bröstcancerområdet går mycket snabbt, inte minst inom den translationella forskningen. Väsentliga rön från grundforskningen och kliniska prövningar omsätts allt snabbare i nya diagnostiska och terapeutiska tillämpningar, och det är därför mycket svårt att sia om vilka genombrott vi kan förvänta oss inom den närmaste framtiden. Linda Lindström, docent och gruppledare vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, redogjorde för sin forskning om östrogen-receptorns heterogenitet. Hon betonade att bröstcancer i många avseenden är en heterogen sjukdom, till exempel när det gäller tumöraggressivitet, långtidsrisk för metastaser och hur östrogenreceptorn (ER) uttrycks i tumörerna. Hon listade några tumörkarakteristika som är viktiga för långtidsöverlevnaden hos kvinnor med bröstcancer. Lymfkörtelstatus vid diagnosen är en avgörande faktor. Linda Lindström refererade en meta-analys1 av 88 studier med sammanlagt 62 923 kvinnor med ER-positiv bröstcancer. De hade alla fått endokrin behandling i fem år och var sjukdomsfria när den avslutades. Resultaten visade bland annat att risken att inom 20 år drabbas av fjärrmetastaser var mer än dubbelt så hög för de som vid diagnosen hade 4–9 lymfkörtelmetastaser (N4-9) än för de som inte hade någon lymfkörtelspridning alls (N0).

ULTRALÅG RISK – TRÖSKELVÄRDE
Tack vare mammografi-screeningen upptäcks allt fler bröstcancrar i tidigt skede, men det medför också en ökning av andelen patienter som har långsamväxande tumörer med god prognos. Om man tidigt kunde identifiera sådan bröstcancer som innebär mycket låg risk för metastasering skulle en hel del överbehandling kunna undvikas. I en studie2 användes testet MammaPrint, som mäter uttrycket av 70 gener, med huvudsyftet att identifiera bröstcancer där risken för återfall och spridning inom 20 år är mycket liten. Med MammaPrint analyserades prover från primärtumörerna hos kvinnor som deltagit i studien Stockholm tamoxifen (STO-3) mellan år 1976 och 1990. Kvinnorna, som alla var lymfkörtelnegativa, hade behandlats med mastektomi eller bröstbevarande kirurgi plus strålbehandling och sedan i två år fått antingen tamoxifen eller ingen systemisk behandling alls. Därefter randomiserades de 652 kvinnor som inte fått något återfall till antingen ytterligare tre års behandling med tamoxifen eller ingen behandling. Enligt MammaPrint-testerna av de tidiga preparaten klassificerades 42 procent av bröstcancrarna som högrisk och 58 procent som lågrisk, varav 15 procent (98 av 652) bedömdes som ultralåg risk. Denna ”retrospektiva” analys jämfördes sedan med det verkliga utfallet efter 20 års uppföljning. Resultaten visade att den bröstcancerspecifika överlevnaden efter 20 år var klart högst i gruppen med ultralåg risk, 97 procent för de som behandlats med tamoxifen respektive 94 procent för de som inte fått någon behandling. Linda Lindström, som är studiens sisteförfattare, konkluderade att tröskelvärdet för ultralåg risk enligt MammaPrint är en bra prediktor för god prognos samt att testet kan identifiera kvinnor som har synnerligen låg risk att på lång sikt avlida i sin bröstcancer efter enbart kirurgisk behandling.

Läs hela artikeln som PDF

Bröstcancerceller blir invasiva genom att ändra identitet

Bröstcancerceller blir invasiva genom att ändra identitet

Den främsta orsaken till att människor dör i bröstcancer och andra cancerformer är att sjukdomen sprider sig och börjar växa i viktiga organ som lungor och lever. Vi vet fortfarande ganska lite om hur och varför cancer sprider sig och det finns idag inga läkemedel som är specifikt inriktade på att förhindra spridning av cancerceller. Spridningsprocessen inleds med att cancerceller blir motila och invaderar närliggande vävnad. I en ny studie från Karolinska Institutet visas hur den invasiva förmågan hos bröstcancerceller är kopplad till förlust av cellidentitet1. Här beskrivs fynden av Jonas Fuxe, KI-forskare och associerad professor vid Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, som lett studien tillsammans med kolleger på Karolinska Institutet och forskare på Uppsala och Umeå universitet i Sverige, samt vid Weill Cornell Medicine i New York.

1. VAD ÄR CELLIDENTITET?
De stamceller som bildas under de första celldelningarna efter att spermien har befruktat äggcellen har kapacitet att bilda alla de olika celltyper som krävs för att skapa vävnader, organ och slutligen ett helt foster. När cellerna differentieras under fosterutvecklingen får de olika cellidentitet och specialiserade funktioner. Vissa blir muskelceller medan andra utvecklas till nervceller, immunceller, stödjeceller (till exexempel fibroblaster) etc. Man har länge trott att celler som blivit differentierade är fastlåsta i sin specialiserade identitet. För drygt 10 år visade dock forskare att även fullt differentierade celler har en viss plasticitet och att cellidentitet är något som kan förändras. Genom att överuttrycka några olika stamcellsfaktorer kunde Yamanakas och Gurdons forskarteam visa att differentierade celler från huden kan omprogrammeras till stamceller. Det var ett paradigmskifte inom medicinsk cellbiologi och upptäckterna belönades med Nobelpris 2012.

2. CANCER BILDAS OFTAST I EPITELCELLER
De flesta cancerformer som drabbar vuxna människor utgår från epitelceller, vilka bildar semipermeabla barriärer mellan vårt inre och det yttre. Epitelceller finns i huden samt utgör de cellager som kantar kroppens hålrum som luftvägar, urinvägar och magtarmkanalen. Även körtlar och körtelgångar är uppbyggda av epitelceller. En trolig orsak till att cancer ofta får sitt fotfäste i epitelceller är att dessa celler är i kontakt med vår omgivning. Epitelceller i luftvägar och i mag-tarmkanalen utsätts för cancerframkallande ämnen i luften vi andas och födoämnen vi äter. På liknande sätt är epitelceller i huden de som utsätts för solens ultravioletta strålar som kan orsaka DNA-skador. Epitelceller i olika delar av kroppen har en del unika egenskaper men ett antal gemensamma karakteristika. Deras funktion som barriärer är kopplad till förmågan att interagera och kommunicera med varandra via olika cell junctions. Tight junctions, vilka identifierades mikroskopiskt som ”kissing points” mellan epitelceller, är multi-proteinkomplex belägna nära gränsen mellan den laterala och apikala ytan. Tight junctions är sammansatta av olika typer av transmembranproteiner som på utsidan av membranet bildar strukturella enheter genom att interagera med samma typer av proteiner på närliggande celler. På insidan av membranet bildar dessa proteiner nätverk med olika typer av så kallade adaptorproteiner. På senare tid har det visat sig att tight junction-baserade proteinnätverk spelar en viktig roll som kopplingsstationer för signaler som reglerar epitelcellers differentiering, polarisering och proliferation. Sammansättningen av dessa nätverk har dock inte varit kartlagd.

Läs hela artikeln som PDF

Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom

Nya möjligheter att omvandla aggressiv bröstcancer till behandlingsbar sjukdom

Ny forskning visar att cancercellers kommunikation med andra celltyper i den om kring liggande vävnaden, såsom bindvävs-, blodkärls- och immunceller, påverkar tumörers möjligheter att bildas, sprida sig och motstå behandling. Här beskriver professor Kristian Pietras och forskaren Sophie Lehn vid Lunds universitet fyndet av en tillväxtfaktor – PDGF-CC – som förmedlar information mellan tumörceller och bindvävsceller främst i basala brösttumörer. Den nya kunskapen öppnar upp för utveckling av nya läkemedel som manipulerar bindvävscellerna i tumören, vilket resulterar i att de mest svårbehandlade tumörformerna svarar på konventionell hormonterapi.

Bröstcancer är en heterogen sjukdom som består av flera olika subtyper med vitt skilda prognoser och behandlingsalternativ. Molekylärt kan bröstcancer delas in i främst fyra subtyper: Luminal A, Luminal B, HER2-positiv eller basal subtyp. Majoriteten av alla bröstcancerpatienter diagnostiseras med en av de två hormonberoende subtyperna, Luminal A eller B. På molekylär nivå kännetecknas dessa subtyper primärt av hög aktivitet i de genprogram som aktiveras av de intracellulära hormonreceptorerna för östrogen (ER) och progesteron (PR), samt av transkriptionsfaktorn FOXA1. Den senare är viktig för åtkomsten till det DNA som transkriberas i den hormonberoende subtypen, vilket är en förutsättning för att den luminala identiteten ska bibehållas. Flertalet av de patienter som diagnostiseras med en luminal tumör kan idag behandlas framgångsrikt med hormonella terapier riktade direkt eller indirekt mot östrogenreceptorn (ER). Likaså finns det för patientgruppen med tumörer som överuttrycker HER2-receptorn effektiv behandling tillgänglig i form av terapier riktade specifikt mot HER2-receptorn. Men för patientgruppen som diagnostiseras med en tumör av den basala subtypen, i vilken så kallad trippelnegativ bröstcancer ingår (varken ER, PR eller HER2 uttrycks), finns få behandlingsalternativ förutom kirurgi, strålning och cytostatika att tillgå. Som namnet antyder är det helt andra genprogram som är aktiva i den basala subtypen, och hormonterapi rekommenderas inte till denna patientgrupp.

Exakt hur de olika subtyperna av bröstcancer uppstår är inte klarlagt. Subtyperna är namngivna efter vilken slags celltyp i bröstkörteln som de efterliknar. Den allmänna uppfattningen har länge varit att luminal bröstcancer uppstår i luminala progenitorceller, och motsvarande att basal bröstcancer härstammar från basala eller myoepiteliala progenitorceller. Detta antagande har dock nyligen motbevisats i flertalet studier som istället indikerar att både luminal och basal bröstcancer har sitt ursprung i luminala progenitorceller. Studier av bröstkörteln hos möss har visat att mutationer av onkgener och tumörsuppressorgener i luminala progenitorceller ger upphov till både basal respektive luminal bröstcancer (Koren et al., 2015; Lim et al., 2009; Molyneux et al., 2010; Van Keymeulen et al., 2015).

Vår senaste studie tyder på att bröstcancerstromat, som utgörs av tumörens stödvävnad samt övriga celltyper i tumören förutom själva cancercellerna, kan vara ytterligare en bidragande faktor till att vissa brösttumörer utvecklas till en hormonberoende luminal subtyp medan andra blir hormonoberoende och basala.
I bröstcancerstromat finns bindvävsceller, även kallade fibroblaster, som aktiveras i takt med att cancercellerna blir mer aggressiva. Dessa tumör-aktiverade fibroblaster, även kallade cancer-associerade fibroblaster, utsöndrar många olika signalmolekyler i tumörens mikromiljö. Vilka molekyler som utsöndras beror på vilken av fibroblastens receptorer som aktiverats. Signalerna som härrör från den aktiverade cancer-associerade fibroblasten har i sin tur stor påverkan på vilka genprogram som sätts på eller stängs av i bröstcancercellen, vilket i förlängningen kan påverka cancerns egenskaper, såsom spridning och svar på behandling.

Läs hela artikeln som PDF

Missar bakom ökning av cervixcancer ”DNA- OCH mRNA-METODER LIKVÄRDIGA”

Missar bakom ökning av cervixcancer ”DNA- OCH mRNA-METODER LIKVÄRDIGA”

– Nya studier visar att HPV-screening med mRNA-baserad teknik har likvärdig säkerhet på lång sikt som etablerade DNA-metoder och dessutom kan minska antalet kvinnor som behöver kontrolleras med kolposkopi. Det säger Thomas Iftner, professor i virologi vid universitetet i Tübingen, Tyskland. Men trots effektiv screening har det i Sverige under de senaste åren skett en oroande ökning av antalet fall av cervixcancer, något som framför allt har visat sig bero på att andelen missade cellförändringar har ökat inom den cytologiska diagnostiken.

Så gott som alla fall av livmoderhalscancer orsakas av vissa typer av humant papillomvirus, HPV. Enligt Socialstyrelsens rekommendationer från år 2015 och det nya vårdprogram för cervixcancerprevention som fastställdes av RCC (Regionala Cancercentrum i samverkan) i januari 2017 ska numera primär screening med HPVanalyser för kvinnor äldre än 30 år ersätta primär cytologisk undersökning av cellproverna, och endast vid HPVpositivitet görs cytologi (se exempelvis Onkologi i Sverige nr 2, 2017, sid 44– 50). Experterna är eniga om att detta kommer att förbättra screeningens effektivitet, och man räknar med att ytterligare mellan 50 och 100 fall av livmoderhalscancer i Sverige kommer att kunna förebyggas varje år. Men trots välorganiserad screening har antalet fall av livmoderhalscancer ökat i vårt land under senare år. Antalet nyupptäckta fall var i genomsnitt cirka 460 mellan år 2000 och 2013, men åren 2014–2016 diagnostiserades varje år omkring 550 fall. I en artikel i Läkartidningen1 i juni 2018 konstaterades att den kraftigaste ökningen skett hos kvinnor som haft ett normalt cellprov i föregående screening. Det fanns också stora regionala skillnader, vilket tyder på att kvaliteten på den cytologiska diagnostiken varierar mellan de olika laboratorierna.

Läs hela artikeln som PDF