Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Billigt läkemedel kan motverka behandlingsresistent leukemi

Ett vanligt och billigt läkemedel kan användas för att motverka behandlingsresistens vid akut myeloisk leukemi (AML), en av de vanligaste blodcancerformerna hos vuxna. Det visar en studie i möss och mänskliga blodceller vid Karolinska Institutet och SciLifeLab som publiceras i tidskriften EMBO Molecular Medicine. Nu ska forskarna testa en ny kombinationsbehandling i en klinisk studie.

Leukemi är cancer i blodet och innebär att vissa vita blodkroppar ökar i antal. Det finns både kroniska leukemier som kan ha ett långsamt förlopp under många år och akuta leukemier som utvecklas snabbt. AML drabbar cirka 350 människor i Sverige varje år, varav endast en av fyra överlever. Dödligheten är framförallt hög hos äldre patienter.

Ett av de vanligaste läkemedlen för att behandla AML är cytarabin (ara-C), ett cellgift som stör cellernas tillväxt. Många patienter svarar dock inte på behandlingen på grund av att de har höga halter av enzymet SAMHD1 i kroppen, vilket bryter ned det aktiva ämnet i cytarabin, ara-CTP. Dessa patienter har en signifikant sämre överlevnadsprognos än patienter med låga nivåer av SAMHD1. Att hämma detta enzyms effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra behandlingen av AML.

I den här studien har forskarna testat hur fler än 33 000 olika substanser påverkar aktiviteten av SAMHD1 mot ara-CTP i leukemiceller som tillförts cytarabin. Experimentet ledde till identifiering av tre olika substanser, så kallade ribonukleotidreduktashämmare (RNRi), som alla minskade SAMHD1:s förmåga att avaktivera ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabin och triapine.

– Tillskott av var och en av dessa tre substanser förbättrade avsevärt effekten av cytarabinbehandling i cellprover med höga halter av SAMHD1. Detta kunde vi se i cellprover från både vuxna och barn. I AML-möss kunde vi även visa på en signifikant förlängd genomsnittlig överlevnad när cytarabin kombinerades med en RNR-hämmare, säger Nikolas Herold, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa vid Karolinska Institutet.

Hydroxyurea är ett billigt läkemedel som används vid behandling av blodsjukdomar som AML. Dock har det inte tidigare använts i kombination med cytarabin. Gemcitabin är ett starkt läkemedel som används för att behandla flera olika typer av cancer. Det kan dock vara giftigt i upprepade doser. Triapine är ett läkemedel som för närvarande genomgår kliniska studier för cancerbehandling. I djurstudierna visade kombinationsterapierna inte på några negativa bieffekter utöver de som redan är kända vid enbart cytarabinbehandling.

Forskningsgruppen planerar nu att gå vidare med en klinisk studie som ska utvärdera effekten av att kombinera standard AML-behandling med hydroxyurea i nydiagnostiserade patienter. Studien görs i samarbete med Svenska AML-gruppen och börjar rekrytera patienter inom några veckor.

Nikolas Herold, biträdande lektor Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Foto: Karolinska Universitetssjukhuset

– Hydroxyurea är ett välbeprövat läkemedel som redan används för att behandla AML så vi tror det har stor potential. Skulle det visa sig att våra forskningsresultat fungerar även i kliniskt bruk så skulle behandlingen av AML kunna förbättras även i utvecklingsländer med begränsade resurser eftersom hydroxyurea är patentfritt och inte kostar mer än ibuprofen, säger Nikolas Herold.

Forskarna kunde även visa hur RNR-hämmarna påverkade SAMHD1-halterna rent mekanistiskt. Dessa enzymer förändrar den intracellulära sammansättningen av deoxynukleotidtrifosfater (dNTP), som är byggstenar för molekyler. SAMHD1 i sin tur behöver dNTP för att aktivera dess enzymatiska aktivitet. Detta leder effektivt till förlorad förmåga att bryta ned ara-CTP.

Studien är ett resultat av ett internationellt samarbete med forskare från Sverige, Tyskland, USA, Storbritannien och Sydkorea och har även involverat forskare vid SciLifeLab, ett nationellt center för molekylära biovetenskaper.

Studien har finansierats med hjälp av Barncancerfonden, Cancerfonden, Sveriges läkarförbund, Stiftelsen Clas Groschinskys Minnesfond, Mary Béve Foundation for childhood cancer research, Harald och Greta Jeanssons Stiftelse, Åke Wibergs Stiftelse, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, ìShizu Matsumuraîs donation, Stiftelsen Sigurd och Elsa Goljes Minne, Vetenskapsrådet, Radiumhemmets Forskningsfonder, Torsten Söderbergs Stiftelse, Region Stockholm, Alex and Eva Wallström Foundation for scientific research and education, the Felix Mindus contribution to Leukemia Research, Loo and Hans Osterman Foundation for Medical Research, Märta och Gunnar V. Philipsons Stiftelse, Karolinska Institutets Stiftelser, U.S. National Institute of Health och SciLifeLab.

Publikation: “Ribonucleotide reductase inhibitors suppress SAMHD1 ara-CTPase activity enhancing cytarabine efficacy”, Sean G Rudd, Nikolaos Tsesmetzis, Kumar Sanjiv, Cynthia BJ Paulin, Lakshmi Sandhow, Juliane Kutzner, Ida Hed Myrberg, Sarah S Bunten, Hanna Axelsson, Si Min Zhang, Azita Rasti, Petri Mäkelä, Si’Ana A Coggins, Sijia Tao, Sharda Suman, Rui Mamede Branca, Georgios Mermelekas, Elisée Wiita, Sun Lee, Julian Waldfridsson, Raymond F Schinazi, Baek Kim, Janne Lehtiö, Georgios Rassidakis, Katja Pokrovskaja Tamm, Ulrika Warpman-Berglund, Mats Heyman, Dan Grandér, Sören Lehmann, Thomas Lundbäck, Hong Qian, Jan-Inge Henter, Torsten Schaller, Thomas Helleday & Nikolas Herold, EMBO Molecular Medicine, online Jan. 17, 2020, doi: 10.15252/emmm.201910419

För mer information, kontakta:
Nikolas Herold, biträdande lektor
Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet
Tel: +46 (0)73–595 6576
Email: [email protected]

B-cellernas viktiga roll vid immunterapi

Patienter svarade bättre på immunterapi om melanomtumörer innehöll särskilda kluster med B-celler. Det visar forskning som letts av forskare vid Lunds universitet.


Immunofluoroscence-analys av en melanomtumör som visar att B-celler i B-cellskluster uttrycker CXCR5, som är en markör för tertiära lymfoida strukturer. Källa: Göran Jönsson

Immunterapi, som nobelprisades 2018, stärker immunförsvaret så att det kan oskadliggöra cancercellerna på ett mer effektivt sätt. Men långt ifrån alla patienter blir hjälpta av den så kallade checkpoint-terapin(*) och intensiv forskning pågår nu för att förstå vilka som får bäst hjälp av terapin och hur behandlingen kan bli ännu mer effektiv. Stort fokus har legat på de immunceller som kallas T-celler.

En studie som publiceras i Nature kastar nytt ljus över en annan immuncells roll vid immunterapi: B-cellerna. Forskare vid Lunds universitet har tillsammans med flera andra internationella forskargrupper visat att specifika kluster av B-celler i melanomtumörer, så kallade tertiära lymfoida strukturer, har ett samband med prognos.

– Genom att studera vävnadsprover från 177 melanompatienter har vi kunnat se att när de här strukturerna av B-celler fanns i tumören hade patienten bättre prognos och svarade bättre på immunterapi, säger Göran Jönsson, professor vid Lunds universitet som lett studien.

Tidigare har man känt till att dessa strukturer med kluster av B-celler ibland förekommer i tumörer, men det är först nu man kunnat visa att de har en betydelse för prognos och behandlingssvar. Nature meddelar i ett pressmeddelande att de publicerar ytterligare två artiklar som studerat samma strukturer av B-celler, fast i andra tumörformer (mjukdelssarkom och njurcancer) – där man också såg ett samband med förbättrat behandlingssvar av immunterapi.

– Resultaten från den svenska studien bekräftar att det inte bara är T-cellerna som är viktiga, utan att även B-cellerna spelar en roll vid immunförsvaret mot cancerceller. Nu vill vi gå vidare i prospektiva studier och undersöka om det går att stimulera immunförsvaret att bilda dessa strukturer i tumörer och på så vis förbättra effekten av immunterapi, säger Ana Carneiro, överläkare vid Skånes universitetssjukhus och docent vid Lunds universitet, som också medverkat i studien.

*Checkpoint-terapi: Normalt finns det kontrollpunkter (checkpoints) som bromsar immunförsvaret från att bli för aktivt. Antikroppar mot sådana kontrollpunkter har utvecklats och verkar genom att hämma kontrollpunkternas bromsande effekt och därmed kan immunförsvaret öka vid cancer. Källa: Cancerfonden

 

Studien har bedrivits i nära samarbete mellan akademi och klinik och med finansiering av Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Berta Kamprad Stiftelse, Gustav V:e Jubileumsfond, Mats Paulssons stiftelse, Stefan Paulssons stiftelse, Danish Cancer Society, Aase och Einar Danielsens fond, EU Horizon 2020 Marie Curie anslag, Region Skåne och Medicinska Fakulteten (ALF). Ana Carneiro har ett tjänsteutrymme för klinisk-translationell forskning i Region Skåne.

Ackreditering av cancervård-, forskning- och utbildning

 Ackreditering av cancervård-, forskning- och utbildning

Vid Lunds universitet bedrivs flervetenskaplig forskning inom cancer i nära samarbete med sjukvården. Under 2019 bildades Lunds universitets cancercentrum (LUCC) som en ny strategisk organisation för cancerforskning. Parallellt söker Skånes universitetssjukhus för att bli ett internationellt ackrediterat Comprehensive Cancer Centre tillsammans med Lunds universitet, Regionalt cancercentrum syd, Medicinsk service och palliativ vård inom primärvården.

Att vara ett ackrediterat Comprehensive Cancer Centre (CCC) innebär att man uppfyller europeiska kvalitetsstandarder i fråga om bemötande, prevention, diagnos, behandling, rehabilitering samt forskning, undervisning och utbildning.

– Anledningen till att vi och våra samarbetspartners vill ackreditera oss är att vi alltid vill ge den bästa vården till våra patienter och ge utmärkta förhållanden för forskning. Vi ser att en tydligare koppling mellan forskning och cancervården gör att forskningen snabbare kommer patienterna till nytta, säger Björn Ekmehag, förvaltningschef på Skånes universitetssjukhus i ett pressmeddelande.

– Cancerforskningen är en omfattande och viktig del av den medicinska forskningen vid Lunds universitet. Medicinska fakulteten ser mycket positivt på arbetet med ackreditering som CCC. Vi förutser att det kommer att förbättra förutsättningarna för våra cancerforskare på många sätt, inte minst för att det banar vägen för att forskning enklare kommer till patientnytta, säger Erik Renström, dekan vid Medicinska fakulteten och ordförande i LUCC.

Under 2019 grundades Lunds universitets cancercentrum (LUCC) som en ny strategisk organisation för cancerforskning. LUCC invigs officellt på Världscancerdagen den 4 februari med både inomvetenskapliga arrangemang och aktiviteter för allmänheten.

– Genom starten av LUCC och det täta samarbete som vi har med Region Skåne inom ramen för CCC-ackrediteringen har vi en unik möjlighet att kraftsamla mot cancer genom att stärka banden mellan grundforskning, translationell forskning och klinisk forskning. Vi är övertygade om att detta kommer leda till en mer effektiv överföring av ny kunskap från forskning till cancervård, säger cancerforskaren Kristian Pietras, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet och koordinator för LUCC och representant i styrgruppen för CCC.

Gemenskap ger styrka – kontakten mellan celler skyddar dem mot stress

Cellernas kontaktpunkter kan vara cancerns akilleshäl, antyder ny forskning.

Människans celler behöver kontakter till varandra för att överleva stressituationer som är skadliga för cellers proteiner. Det visar nya forskningsresultat som nyligen publicerats i journalen Cell Reports av en forskargrupp ledd av Lea Sistonen, professor i cellbiologi vid Åbo Akademi.

Forskningsgruppens upptäckt var överraskande, eftersom de undersökta delarna vanligtvis är förknippade med andra processer inne i cellen.

– Vårt arbete visar för första gången att kontakterna mellan cellerna är livsviktiga i stressituationer. Resultaten antyder också att om kontaktpunkterna mellan cancerceller är svaga, är cellerna mera känsliga för läkemedel som orsakar proteinskadande stress, säger Sistonen.

Forskningsprojektet fokuserade på värmechockfaktor 2, ett specialiserat protein som reglerar avläsningen av gener och styr hur generna uttrycks. Syftet var att reda ut hur värmechockfaktor 2 påverkar människocellernas förmåga att överleva olika former av stress som skadar cellens proteiner. Sådan stress kan orsakas av till exempel värme, virusinfektioner eller vissa mediciner som används för behandling av cancer.

Resultaten visar att värmechockfaktor 2 styr uttrycket av de specifika gener som skapar kontaktpunkterna mellan cellerna, och på det viset skyddar celler mot proteinskadande stress.

Det är en slutsats som forskarna kunnat dra efter att de bland annat har studerat hur cancerceller reagerar på ett läkemedel som är vanligt i klinisk behandling av cancer. Det finns en iögonfallande markant skillnad mellan hur cancerceller med normala respektive minskade kontaktpunkter klarar av medicinering med detta läkemedel.

– Kontaktpunkter mellan celler är viktiga för vävnaders normala funktioner och mekanik, och cancerceller utnyttjar dessa kontakter för att bilda aggressiva tumörer och metastaser. Våra resultat visar att cancercellerna blir mycket mera sårbara för mediciner, när man rubbar proteinerna som bildar cell-cell-kontakten, säger Sistonen.

– Sannolikt för de proteiner som förmedlar kontakt mellan cellerna, kadherinerna, signaler vidare inåt cellen, men för att beskriva den processen behövs mera forskning. Individuella skillnader i de här processerna kunde förklara varför läkemedel fungerar väldigt bra för vissa människor och mindre bra för andra.

Projektet som pågår i professor Sistonens forskargrupp hör till CellMech som är en av Åbo Akademis interna spetsforskningsenheter (2019–2023) och undersöker hur mekanisk belastning påverkar cellers och vävnaders signalering och funktioner. Spetsenhetens direktör är professor Cecilia Sahlgren. Läkemedelsutveckling och diagnostik är ett av forskningens profileringsområden vid Åbo Akademi.

Läs artikeln i Cell Reports: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.037

Mera information:
Lea Sistonen
Professor i cellbiologi vid Åbo Akademi
Tfn: +358 50 401 3513
E-post: [email protected]

Ny metod ger säkrare resultat för prostatacancer

Överläkare Tobias Nordström är ansvarig forskare för studien som utvärderar en förbättrad metod att upptäcka prostatacancer. Foto: Cecilia Larsson Lantz.

Den nya metoden förbättrar inte bara diagnostiken, den bidrar även till ökad patientsäkerhet. Den som drabbas av prostatacancer får snabbt en diagnos och behandling, och den som har ofarliga förändringar som inte behöver behandlas slipper både oro och onödiga ingrepp.

– Det här är en stor studie som kommer att gynna våra patienter inom en snar framtid, säger ansvarig forskare Tobias Nordström.

Det handlar om ett forskningsprojekt som heter STHLM3-MR och drivs av Tobias Nordström, överläkare inom Kirurg- och Urologkliniken vid Danderyds sjukhus. Målet med projektet är att utveckla och utvärdera bättre metoder för att upptäcka och diagnosticera prostatacancer.

Under två år (2019-2020) bjuder projektet in 60 000 män i åldern 50–74 år för att studera risken för prostatacancer med hjälp av en ny metod som är skonsammare och mer precis för deltagarna än det traditionella sättet att diagnosticera prostatacancer.

– Det är väldigt spännande att arbeta med ett projekt som ligger så nära den kliniska verksamheten. Det här är en stor studie som ger mycket värdefull kunskap och som kommer att gynna våra patienter inom en snar framtid, säger Tobias Nordström.

Magnetkamera ger exakta resultat

STHLM3-MR studerar om blodprovet ”Stockholm3”, i kombination med magnetkamera-undersökning (MR) innan vävnadsprovtagning, kan vara ett bättre sätt att upptäcka prostatacancer. Blodprovet utvecklades inom projektet i ett tidigare skede och har använts framgångsrikt under flera år.

– Traditionellt tas vävnadsprover med ultraljudsvägledning, men en undersökning med magnetkamera visar exakt var eventuella cellförändringar i prostatan finns, vilket gör att man kan ta riktade vävnadsprov därifrån. Det ger mer representativa resultat, men det är också skonsammare för patienten. I framtiden kan det bli så att vi inte behöver genomföra vävnadsprovtagning hos patienter som gjort en magnetröntgen och den inte på några förändringar, säger Tobias Nordström.

Patientsäkerhet och riktade insatser

Den nya metoden syftar till att göra vården bättre bland annat genom förbättrad diagnostik, men även bidra till ökad patientsäkerhet. Den som drabbas av prostatacancer ska snabbt få diagnos och behandling, och den som har ofarliga förändringar som inte behöver behandlas ska slippa både oro och onödiga ingrepp.

Under året ska STHLM3-MR-metoden jämföras med den traditionella, och resultatet ska svara på om man kan öka möjligheten att upptäcka behandlingskrävande cancer samtidigt som färre män behöver genomgå undersökningar.

– Det handlar helt enkelt om att vi ska bli bättre på att erbjuda rätt män rätt undersökning och behandling. Förhoppningen är att vi i inom något år har så mycket kunskap om den nya metoden att Socialstyrelsen kan fatta ett beslut kring hur en organiserad prostatacancertestning kan utformas, säger Tobias Nordström.

Cancerfonden beslutade i november 2019 om att stödja Tobias Nordströms forskning om förbättrad diagnostik och behandling av prostatacancer med 800 000 SEK/år i tre år. Projektet är resultatet av ett samarbete mellan flera kliniker inom Region Stockholm. Forskningen genomförs vid Institutet för kliniska vetenskaper vid Danderyds sjukhus och institutionen för Medicinsk Epidemiologi och Biostatistik vid Karolinska Institutet.

Därför finns ett behov av bättre undersökningsmetoder

Prostatacancer är den främsta orsaken till cancerdöd bland män i Sverige. I Sverige drabbas årligen omkring 10 000 män av prostatacancer och cirka fem procent av män avlider av prostatacancer. Ungefär två tredjedelar av män över 50 år i Stockholmsregionen har tagit blodprovet PSA för att se om de har, eller har ökad risk att drabbas av prostatacancer.

Men det traditionella PSA-provet är ett ”trubbigt verktyg” som kan missa behandlingskrävande cancer, men det kan också bidra till överdiagnosticering och onödig vård av ofarliga cellförändringar. Män som har ett förhöjt PSA-prov genomgår vävnadsprov på flera, förbestämda ställen i prostatan, oavsett var cellförändringarna finns. Detta medför både obehag och risk för infektioner och blödning efteråt.

Mot bakgrund av denna problematik startade STHLM3-projektet 2012, vars syfte är att förbättra metoder för att upptäcka och diagnosticera prostatacancer.

Inom projektet har ett nytt blodprov ”Stockholm3” utvecklats. Det upptäcker minst lika många män med behandlingskrävande cancer, samtidigt som det minskar antalet genomförda vävnadsprover och minskar risken att upptäcka små, ofarliga förändringar.

STHLM3-MR är en utveckling av det tidigare arbetet och kombinerar Stockholm3 med undersökning av prostatan med magnetkamera som har god förmåga att avbilda tumörer i prostatan. Resultatet från MR-undersökningen visar var i prostatan ett vävnadsprov bör tas. Hos cirka en tredjedel av patienterna indikerar inte MR något område med cellförändringar och onödig vävnadsprovtagning kan då undvikas.

Inom STHLM3-projektet har man även utvecklat ett verktyg som genom artificiell intelligens (AI) som kan hjälpa patologen att tolka svar från vävnadsprovtagning. AI-metoden kan i princip felfritt avgöra om ett vävnadsprov innehåller cancer eller inte, samt uppskatta cancertumörens utbredning i biopsin. Detta ger patologen mer tid att fokusera på de svårdiagnostiserade fallen. Läs mer om det verktyget här.

Vid frågor kontakta:

Tobias Nordström, ansvarig forskare
Överläkare, Med Dr Kirurg- och Urologkliniken
Danderyds Sjukhus
Mobil: 070-5391791