Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nya angreppssätt vid metastaserad prostatacancer – ”behandla tidigt”

Nya angreppssätt vid metastaserad prostatacancer – ”behandla tidigt”

De senaste fyra åren har behandlingen vid metastaserad prostatacancer genomgått en stor förvandling, där man kort skulle kunna sammanfatta det med ”mer är bättre”. Nu är det ju inte alltid så enkelt och följande text är ett försök att reda ut vad som hänt inom området och vad det betyder för våra patienter och för vården.

Vid ASCO 2015 presenterades den första studien, CHAARTED1 som kunde visa att mer intensiv behandling i form av tillägg av docetaxel i form av sex 3-veckorskurer (75mg/m2) till kastrationsbehandling vid diagnos av metastaserad prostatacancer gav en påtagligt förlängd överlevnad. Med onkologiska mått mätt en otrolig vinst på 13,6 månaders förlängd total överlevnad. De flesta patienterna i studien hade inte fått någon annan primär behandling, endast en dryg fjärdedel hade genomgått prostatektomi eller strålbehandling innan de diagnostiserades med metastaser. I denna studie hade man prespecificerat att analysera grupper med låg respektive hög tumörbörda, där hög definierades som alla med visceral metastsering eller med fyra eller flera skelettmetastaser varav minst en utanför kotpelaren eller bäckenet. För gruppen med hög tumörbörda var överlevnadsvinsten ännu mer uttalad, det skilde 17 månader mellan behandlingsgrupperna medan medianöverlevnad vid tiden för analys inte var uppnådd för gruppen med låg tumörbörda. Vid en senare uppföljning av studien kunde man inte påvisa någon statistiskt säkerställd överlevnad för dem med låg tumörbörda2 .

STAMPEDE-studien har presenterat flera av sina armar och för Docetaxel (arm C)3 som tillägg till kastration har likande överlevnadsvinst påvisats, 10 månader i hela gruppen, inkluderande män utan metastaser eller med endast körtelmetastaser och cirka 15 månaders vinst för dem med metastaserad sjukdom. Gruppen utan metastaser var lite för liten för att medge säkra data men de föreföll inte ha någon överlevnadsvinst. I den här studien ingick endast några få procent av män med tidigare kurativt syftande lokal behandling.

För både CHAARTED och STAMPEDE gäller att sekundära effektmått som tid till skelettrelaterade händelser, tid till nästa behandling mm var bättre i kombinationsarmen. Biverkningar av docetaxel var de väntade, dock i något högre utsträckning jämfört med tidigare studier. Mycket få patienter avbröt behandlingen på grund av toxicitet. Den patientrapporterade livskvaliteten i kombinationsarmen var något lägre under den period när cytostatikan gavs men återgick sedan vid ett år till samma nivå som för kontrollarmen. En tidigare mindre studie, GETUG-15, hade inte kunnat påvisa någon överlevnadsvinst men när det gjordes en metaanalys av de här studierna4 tillsammans med totalt nära 3 000 randomiserade män kunde vi se att tillägget av docetaxel förbättrade överlevnaden och i absoluta tal var det en nio-procentig vinst vid fyra års uppföljning. Även förstärkt hormonell behandling har prövats för patientgruppen med metastaser vid diagnos. Hittills är abiraterone godkänt på indikationen genom två studier med liknande upplägg. Den första är Latitude5 som adderat abiraterone och prednisolon till standard kastrationsbehandling.

Behandlingen gavs kontinuerligt till progress. Inga patienter med tidigare primärbehandling togs med i studien och de skulle också ha minst två av tre högrisk-kriterier. Som riskkriterier räknades mer än tre skelettmetastaser, visceral metastasering och Gleason ≥8. Vid den första interrimsanalysen som visade på tydlig fördel för kombinationen tilläts patienterna att gå över och få kombinationsbehandlingen och vid den finala analysen kunde man visa på 16,8 månaders överlevnadsvinst. Även STAMPEDE-studien har redovisat en behandlingsarm med abiraterone + prednisolon6 utöver kastration. Resultaten är mycket lika de som presenterades från LATITUDE. Vid tre år finns en total överlevnadsskillnad på sju procent mellan armarna. Vid subgruppsanalyser kan man inte visa att det finns någon skillnad, alla har vinst av tilläggsbehandlingen oberoende av ålder, utbredning av metastasering mm.

Läs hela artikeln

Jan-Åke Gustafsson 15 år efter mediedrevet: ”Mest nöjd med att ha handlett 150 doktorander till disputation”

Jan-Åke Gustafsson 15 år efter mediedrevet: ”Mest nöjd med att ha handlett 150 doktorander till disputation”

En utpräglad och åtminstone förr lite otålig tävlingsmänniska som under sin långa och framgångsrika forskarkarriär inte bara har fått otaliga anslag och utmärkelser utan även många fiender. Det extrema mediedrev med starka inslag av personförföljelse som professor Jan-Åke Gustafsson, en av världens främsta hormonforskare, utsattes för 2006 fick honom att lämna Sverige och flytta till Texas. För gott.

Trots att denne nyblivne Jubileumsdoktor (KI:s doktorspromotion i november 2019) har bott och arbetat i Houston, USA, länge nu är hans genuina stockholmska intakt och han har inte släppt taget helt om sitt kära Novum i Flemingsberg – en idag blomstrande, livaktig och internationell forskningspark som han var ytterst delaktig i att bygga upp för några decennier sedan. Mer om detta senare. Innan vi träffas i hans arbetsrum på hypermoderna Neo som det heter idag noterar vi att det finns en föreläsningssal som är döpt efter honom. En staty hade inte känts fel heller, för utan JanÅke Gustafssons outtröttliga engagemang hade denna del runt dåvarande Huddinge sjukhus, nu Karolinska Universitetssjukhuset, kanske fortfarande bara varit ett livlöst, öststatsinspirerat betongkluster. Idag kryllar det av studenter från hela världen som bland annat pluggar på Södertörns högskola, här ligger KTH:s skola för Teknik och Hälsa; Röda Korsets högskola samt en rad olika KS- och KI-verksamheter, caféerna är många och trendiga och det ligger en rad företag utspridda i området. Det hela har med andra ord blivit precis så som professor Gustafsson en gång tänkte sig, men det vore fel att påstå att vägen hit varit helt spikrak för denne världsberömde, vittbereste forskare som byggt upp en rad internationella forskningssamarbeten, och som till sist kanske blev lite för stor för Sverige. Att säga att 76-årige Jan-Åke Gustafsson, född i centrala Stockholm, uppvuxen i Vällingby och Täby, har haft lite bråttom i livet är ett understatement.

VILL SE SNABBA RESULTAT
– Ja, jag måste nog tillstå att en av mina sämsta egenskaper är bristande tålamod. Jag har alltid velat se resultat så snabbt som möjligt, men med åren har jag lärt mig att bli mer tålmodig. Som ung student var det verkligen snabba resultat som gällde. Han disputerade redan 1968, endast 25 år gammal, men hade otippat nog från början tänkt sig att bli präst.
– Ja, som barn var jag mycket intresserad av religiösa saker. Konfirmationsprästen imponerade på mig och jag gillade att hålla egna predikningar hemma. Men att läsa latin tyckte jag var rikigt trist så när det blev dags för realexamen hade jag bestämt mig för att satsa på att bli läkare, säger han och berättar att pappa var kriminalkommissarie på narkotikaroteln i Stockholm. Det kan tyckas som om äpplet har fallit ganska långt från trädet här, men att lösa brott och att forska har onekligen sina likheter. Båda handlar ju om problemlösning, att hitta förklaringar. Med stora A i alla ämnen, förutom musik, teckning och gymnastik, kunde Jan-Åke välja vad han ville läsa på KI, där han började 1962.
– Jag gjorde militärtjänstgöringen som läkare men insåg tidigt, efter att ha flörtat lite med medicin, att jag inte ville arbeta kliniskt. Jag tyckte kemi var mer intressant och började forska om steroider och tarmflora parallellt med studierna på KI.
– Trots att jag aldrig har arbetat kliniskt har jag alltid haft patientperspektivet som ledstjärna i min forskning. Att veta att det man gör är nyttigt för patienterna är det som ger stimulans i forskningsarbetet.

Läs hela artikeln

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

Tidigt en vårmorgon 1975 tar sig en ung läkare igenom ännu ett arbetspass på barnakuten vid ett sjukhus i södra USA. Under några månaders tid har han vaknat på nätterna av en diffus smärta i bröstkorgen. De senaste veckorna har en envis hosta tillstött och det är anledningen till att han den här morgonen, mellan två patienter, beställer en lungröntgen åt sig själv.

När han tar emot röntgenplåten och lyfter den mot ljusskåpet förstår han genast att något är fel. I höger lunga finns en klump, stor som en grapefrukt. ”A fluffy white density that extended into all lobes of the right lung. It was the size of a grapefruit but on the x-ray looked like a hazy cauliflower.” Trots att läkaren förstår att det måste vara en tumör blir han varken rädd eller chockad. Han blir istället fascinerad, nästan upprymd över detta ovanliga fynd. ”The physician in me responded first. This was an unusual finding, a fascinating X-ray, I said to myself.” Lungtumören visar sig vara ett seminom från en metastaserad testikelcancer. Den morgonen blir för den unge läkaren starten på en lång resa genom sjukvården. En resa kantad av livshotande operationer, tuffa cellgiftsbehandlingar och djup depressivitet. Men också en resa mellan två identiteter – från den trygga och invanda rollen som läkare och in i en ny okänd värld som patient. Väl ute på andra sidan – frisk mot alla odds – skriver barnläkaren en bok om sin sjukdomsupplevelse.  Vital signs – A young doctors struggle with cancer av Fitzhugh Mullan kommer ut i bokhandeln 1982 och är en av de första självbiografiska sjukdomsskildringar av en läkare som får ett verkligt genomslag.

LÄKAREN SOM PATIENT I DEN VETENSKAPLIGA LITTERATUREN
Man kan tycka att det borde vara mer begripligt för en läkare att bli sjuk än för någon som saknar läkarens yrkeserfarenhet. Samtidigt beskriver vetenskapliga studier en tillvaro där läkare möter betydande svårigheter vid egen ohälsa. Läkare som blir sjuka tycks inte bara dra sig för att söka vård. När de väl närmar sig sjukvården för egen räkning sker det ofta vid sidan av de pm och riktlinjer som tagits fram för att trygga ett patientsäkert omhändertagande. För sjuka läkare öppnar sig ett flertal informella vägar in i vården. Det kan handla om egenförskrivning av mediciner, korridorkonsultationer med kollegor eller egenremisser för olika under sökningar.1,2

Läs hela artikeln

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Numera kan även metastaserad trippel – negativ bröstcancer (TNBC) behandlas med en form av immunterapi som hämmar samspelet mellan receptorn för program merad celldöd 1, PD1, och liganden PD-L1. Men det är bara de kvinnor med TNBC vars tumörer har ett överuttryck av PD-L1 som har nytta av denna terapi, och därför utförs så kallad PD-L1- testning före behandlings start.
– Det har visat sig att olika tester för mätning av PD-L1-uttrycket vid trippelnegativ bröst cancer ger varierande resultat, och därför är det viktigt att det mest tillförlitliga och hittills enda god kända testet används, anser Johan Hartman, docent i patologi vid Karolinska Institutet och Sara Margolin, onkolog och överläkare vid Bröstcentrum, båda verksamma vid Söder sjukhuset i Stockholm.

Den form av immunterapi som kallas checkpointhämning, och som år 2018 belönades med Nobelpriset i medicin, används numera som behandling mot flera olika cancerformer, exempelvis malignt melanom, lungcancer, Hodgkins lymfom och cancer i urinvägarna. Principiell verkningsmekanism för dessa läkemedel är att de hjälper immunförsvaret att ”lätta på bromsen” så att cancercellerna får svårare att klara sig ifrån den immunologiska attacken. PD1-hämmare och PD-L1-hämmare är två typer av checkpointhämmare som har visat sig effektiva även mot trippelnegativ bröstcancer, TNBC, som är den aggressivaste och mest svårbehandlade formen av bröstcancer. Läkemedlen hämmar interaktionen mellan receptorn PD1 och liganden PD-L1, vilket bland annat ökar T-cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion så att T-cellerna mer effektivt kan angripa tumörcellerna. Nyligen presenterades resultaten från den randomiserade fas III-studien KEYNOTE-5221, som visade att tillägg med PD1-hämmaren pembrolizumab till sedvanlig neoadjuvant och adjuvant behandling ledde till förbättrad patologisk komplett respons (pCR) för kvinnor med tidigare obehandlad, icke metastaserad, TNBC. Efter en medianuppföljningstid på 15,5 månader hade 64,8 procent av de kvinnor som fått tillägg med pembrolizumab uppnått pCR, jämfört med 51,2 procent av de som istället hade fått placebo. Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de kvinnor som var PD-L1-positiva (det vill säga hade överuttryck av liganden PD-L1) och de som var PD-L1-negativa.

FÖRSTA GODKÄNDA IMMUNTERAPIN
År 2018 publicerades den randomiserade fas III-studien IMpassion1302, där man för första gången visade att immunterapi har positiva effekter mot lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer. Sammanlagt randomiserades 902 kvinnor med tidigare obehandlad metastaserad TNBC till att få antingen PD-L1-hämmaren atezolizumab (som är en monoklonal antikropp) plus nab-paklitaxel eller placebo plus nab-paklitaxel (nab står för nanoparticle albumin-bound, en speciell beredningsform av paklitaxel som bland annat minskar behovet av kortisonbehandling under cytostatikaterapin). I denna studie sågs inga statistiskt säkerställda förbättringar med atezolizumab för de kvinnor som var PD-L1- negativa, men däremot för de som var PD-L1-positiva. Bland de sistnämnda blev den progressionsfria överlevnaden (median-PFS) 7,5 månader för de som fick atezolizumab plus nab-paklitaxel jämfört med 5,0 månader för de som fick placebo plus nab-paklitexel. Motsvarande siffror för total överlevnad (median-OS) var 25 månader respektive 15,5 månader.

Läs hela artikeln

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Fetmakirurgi är förknippat med tydligt minskad risk för hudcancer, visar en studie publicerad i JAMA Dermatology. Resultaten beskrivs som en viktig pusselbit som stärker kopplingen mellan viktnedgång och elakartad hudcancer. Det här ger ytterligare evidens för att det finns en koppling mellan fetma och elakartad hudcancer, och att man borde betrakta fetma som en riskfaktor för de här cancerformerna, skriver Magdalena Taube, forskare inom molekylär och klinisk medicin vid Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet.

Hudcancer är den cancersjukdom som ökar mest i Sverige enligt Cancerfondsrapporten 2018. Det gäller såväl malignt melanom som skivepitelcancer, de två vanligaste maligna hudcancertyperna. Globalt ser man samma negativa utveckling gällande hudcancer, framförallt i Nordamerika, Europa och Australasien.1 Trots att 5-årsöverlevnaden idag förbättrats, delvis på grund av införandet av immunterapi, finns det fortfarande ett behov av ökad förståelse för bakomliggande mekanismer och riskfaktorer. Fetma ökar risken att drabbas av någon eller några av de vanligaste cancerformerna, såsom bröstcancer, levercancer, njurcancer, bukspottkörtelcancer och magsäckscancer.2,3 Resultat från olika studier tyder på att fetma kan utgöra en riskfaktor för såväl skivepitelcancer som melanom.4,5 Man har bland annat visat att hög konsumtion av fett kan öka skivepitelcancerrisken, särskilt hos personer med tidigare diagnostiserad hudcancer.6 Det finns även genetiska kopplingar mellan fetma och hudpigmentering och ett välstuderat exempel utgörs av ärftlig brist på Proopiomelanokortin (POMC) vilket leder till svår fetma och det är vanligt att dessa individer även har rött hår och ljus hy.7 Möss som genetiskt modifierats för att bli överviktiga, och möss med dietinducerad fetma uppvisar större melanomtumörer och fler av melanommetastaser jämfört med möss med normal kroppsvikt.8 Fettceller i underhuden utsöndrar hormoner, cytokiner, kemokiner, fria fettsyror och andra lipider och dessa faktorer har föreslagits som
mekanismer vilka kan påverka hudtumörtillväxt. 5 Trots att en del studier visar på ett samband mellan fetma och hudcancer så är detta samband fortfarande oklart.4

MINSKAR CANCERRISKEN
Bariatrisk kirurgi är den metod som resulterar i den mest omfattande och långsiktiga viktminskningen hos patienter med fetma och leder även till minskad risk för allvarlig sjukdom och dödlighet.8-10 Bariatrisk kirurgi har även visat sig minska cancerrisken hos patienter med fetma.11 I en tidigare studie som genomfördes 2009 i Swedish Obese Subjects (SOS) rapporterades att den totala cancerincidensen minskade efter bariatrisk kirurgi.12 Vid denna tidpunkt var antalet cancerfall för lågt för att kunna göra analyser på specifika cancerformer och det var därmed omöjligt att dra några slutsatser om exempelvis hudcancerrisk. Med en uppföljningstid på 18,1 (median) år i SOS-studien har vi nu ett tillräckligt antal hudcancerfall, och syftet med studien var att undersöka sambandet mellan bariatrisk kirurgi och malign hudcancer inklusive melanom. SOS-studien är en pågående, prospektiv, matchad interventionsstudie som startades 1987 av professor Lars Sjöström. Studiens huvudsakliga syfte var att studera dödlighet, men även att studera effekterna av viktoperationer på hjärt-kärlsjukdom, diabetes, gallsjukdom, livskvalitet och kostnadseffektivitet. 13 Studien omfattar 4 047 patienter varav 2 007 genomgått en överviktsoperation och 2 040 patienter i en kontrollgrupp som fått konventionell fetmabehandling på vårdcentraler.

Grupperna matchades för 18 variabler inklusive kön, ålder, antropometriska mätningar, kardiovaskulära riskfaktorer, psykosociala variabler och personlighetsdrag. Patienter i såväl kirurgisom kontrollgrupp genomgick en grundläggande undersökning ungefär fyra veckor före interventionsstart. Under hela uppföljningstiden har varje patient genomgått 10 kliniska undersökningar och fyllt i frågeformulär. Centraliserade biokemiska undersökningar har genomförts vid matchningstillfället, den grundläggande undersökningen, och efter 2, 10, 15 och 20 år. Studien leds och koordineras från SOS-sekretariatet, Institutionen för medicin, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet av professor Lena Carlsson Ekander. Alla patienter som är kvar i studien har genomgått 15-årsundersökning och 20-årsundersökningar planeras vara slutförda 2021. Uppföljningsundersökningarna har genomförts på 25 kirurgkliniker och 480 vårdcentraler i Sverige. Uppföljning av patienterna sker även via ett antal svenska register. Detta är världens mest omfattande studie vad gäller långtidseffekter av viktoperation jämfört med konventionell fetmabehandling.

Läs hela artikeln