Redaktion - Onkologi i Sverige

Ny lovande behandling använder smarta nanopartiklar för att angripa lungcancer

En ny lovande strategi för behandling av lungcancer har utvecklats av forskare vid Lunds universitet. Behandlingen kombinerar ett nytt kirurgiskt tillvägagångssätt med smarta nanopartiklar för att specifikt angripa lungtumörer. Den nya studien har publicerats i juliutgåvan av Advanced Therapeutics.

Nanopartiklar i lungtumörceller

Svårt att nå solida tumörer

Lungtumörer är ofta svåra att ta bort med nuvarande kirurgiska tekniker på grund av deras placering i lungan eller det faktum att det finns tumörer som är för små för att observera. Tumörerna utvecklar ofta naturliga barriärer för att förhindra att läkemedel och immunceller når in till tumörcellerna.

Darcy Wagner och Deniz Bölükbas

– Därför får patienter ofta höga doser kemoterapeutika (cellgifter) som cirkuleras genom hela kroppen och resulterar i stora biverkningar i andra organ. Ett antal nya behandlingar mot lungcancer har i studier visat sig lovande i labbet, men en stor utmaning har kvarstått: hur man levererar rätt läkemedel specifikt till dessa speciella tumörer som är svåra att nå, förklarar Darcy Wagner, docent och chef för forskningsgruppen.

Ny kirurgisk teknik

För att övervinna denna utmaning utvecklade forskarna bakom den nya studien: Bölükbas, Wagner med kollegor, forskare från gruppen Lung Bioengineering & Regeneration, en ny kirurgisk teknik som introducerar nanopartiklarna enbart i lungans blodkärl. Blodkärlen runt och i tumörer är annorlunda än i normala organ. Forskarna använde denna skillnad för att rikta nanopartiklar till de inre delarna av stora och täta solida lungtumörer. Bölükbas och kollegor använde djurmodeller som har ett komplett immunsystem och tumörer som liknar de typer av lungtumörer som patienterna har.

– Med hjälp av vår teknik, som vi kallar ”organ restricted vascular delivery” (ORVD), kunde vi hitta lungcancerceller med de introducerade nanopartiklarna inuti dem. Det har vi inte kunnat göra tidigare i dessa typer av djurmodeller för lungcancer, säger Deniz Bölükbas, postdok och studiens försteförfattare.

Förhindrar skador på friska celler

Dessutom konstruerades nanopartiklarna för att endast frisätta läkemedel på en specifik signal som finns i tumörområdet. Detta minskar risken för att läkemedlen i nanopartikeln orsakar skador i friska lungceller och kan möjliggöra att högre mängder giftiga läkemedel används för att öka antalet dödade tumörceller utan att orsaka oönskade biverkningar.

– Även om smarta nanopartiklar med unika egenskaper kan konstrueras på olika sätt, leder frisläppandet av dessa i blodomloppet ofta till en okontrollerad spridning av partiklarna, och det är endast ett fåtal av dem som når de inre delarna av de solida tumörerna. Detta har varit en global utmaning som har hindrat en mer utbredd användning av nanopartikelsystem inom sjukvården, säger Darcy Wagner.

Studien har letts av Deniz Bölükbas, postdoktor vid Wallenberg Molecular Medicine Fellow vid Lunds universitet och docenten Darcy Wagners forskningsgrupp. Wagner och hennes team fokuserar på att utforma nya behandlingar för patienter med lungsjukdomar genom att kombinera teknik, medicin och cellbiologi.- Detta är ett betydande steg framåt inom behandling av lungcancer, säger Bölükbas, men det är viktigt att potentialen i denna metod valideras.

Fakta/Lungcancer

Lungcancer är en av de dödligaste formerna av cancer, med en överlevnad på endast 15 procent. Förutom tumörer som ursprungligen bildas i lungan är lungan även en av de vanligaste platserna för metastaser. Många lungtumörer går inte att operera och det finns begränsade behandlingsalternativ. Med cirka 2 miljoner diagnoser och 1,8 miljoner dödsfall per år i världen, är behovet mycket stort av nya behandlingar mot lungcancer. I Sverige dog 3 593 personer över 15 år i lungcancer 2018.

Fakta/Samarbete över gränser

Studien bygger på starka samarbeten mellan experter från kompletterande forskningsområden. Medförfattare Silke Meiners, Helmholtz Center München: expert på cellulär dysregulation i lungsjukdomar, Thomas Bein: expert på syntes och karaktärisering av nanopartiklar, Georgios Stathopoulos: expert på lungcancer.

Bölükbas och Wagner inspirerades att testa sin teknik med ex vivo lung perfusion (EVLP) – en världsberömd upptäckt från Lunds universitets för att bevara, utvärdera och reparera donatorlungor för klinisk transplantation. Det var en unik möjlighet att samarbeta med docent Sandra Lindstedt, doktor, en kardiotorasisk transplantationskirurg vid Skånes universitetssjukhus och knuten till Wallenberg Center for Molecular Medicine på Lunds universitet. Lindstedt var doktorand i teamet som utvecklade denna teknik och använder EVLP för lungtransplantationspatienter vid Skånes universitetssjukhus.

Finansiering

Wagner och Bölükbas har fått stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse (# PA2016-1522) och Åke och Inger Bergkvists Stiftelse för Darcy Wagner; Nanosystems Initiative München-stöd för Deniz Bölükbas, samt stöd från Center for NanoScience München, den tyska forskningsstiftelsen (SFB 749 och SFB 1032), Europeiska unionens program för forskning och innovation för Horizon 2020 (# 686098) och Europeiska forskningsrådet 2010 Starta Oberoende utredare och Proof of Concept Grants 2015 (# 260524 och #679345).

Länk till artikeln:
Organ‐Restricted Vascular Delivery: Organ‐Restricted Vascular Delivery of Nanoparticles for Lung Cancer Therapy (Adv. Therap. 7/2020)

Studie ska öka kunskapen om covidsjukdom hos barn med cancer

Hur drabbas barncancerpatienter av covid-19? Det ska en pågående studie vid Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet bringa klarhet i. Globalt och i Sverige förefaller det som att sjukdomen är sällsynt bland barn. Majoriteten som insjuknat har fått lindriga symtom, men kunskap saknas om hur barn som behandlas för cancer påverkas.

Det saknas kunskap om risken för barncancerpatienter att insjukna i covid-19 eller att drabbas av svår sjukdom. I en studie på Akademiska sjukhuset ska forskarna undersöka hur sjukdomen sprids bland barn med cancer, som fått noggranna instruktioner för smittskydd, samt hur deras sjukdomsförlopp ser ut.

Arja Harila-Saari, professor vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Forskargrupp; Barnneurologi/Barnonkologi

– Det finns i stort sett ingen information om risken för barncancerpatienter att insjukna i covid-19 eller att drabbas av svår sjukdom. Främsta syftet med studien är att se hur sjukdomen sprids bland barn med cancer, som fått noggranna instruktioner för smittskydd, samt hur deras sjukdomsförlopp ser ut, säger Arja Harila-Saari, professor och överläkare på barncancerkliniken vid Akademiska barnsjukhuset. Vi ska bland annat undersöka hur vanligt det är med svår infektion och vilka faktorer som påverkar smittorisken. Med ökad kunskap kan hanteringen av barn med cancer förbättras under olika pandemier i framtiden.

Studien startade i maj och beräknas pågå fram till årsskiftet 2021/2022. Forskarna utgår från laboratorieprover och insamling av data från patienter och deras föräldrar, patientjournaler och barncancerregister. Totalt räknar man med att inkludera cirka 160 patienter.

För vuxna finns flera kända riskfaktorer för allvarligare covid-19-sjukdom och död, framförallt ålder, manligt kön, rökning samt samsjuklighet i form av bland annat hjärt-kärlsjukdom, lungsjukdom, diabetes. Sådan kunskap menar Arja Harila-Saari saknas för barn.

Forskarnas fokus är bland annat hur insjuknandet ser ut för barn under pågående cancerbehandling, hur det kliniska förloppet ser ut, hur vanligt det är med andra infektioner och om olika behandlingar såsom hög, intensiv cytostatika påverkar risken att utveckla allvarlig sjukdom jämfört med om barnet får mindre intensiv cytostatikabehandling.

– En annan viktig fråga är cancerbehandlingens immunpåverkan, vilken effekt den har på infektionens svårighetsgrad och hur antikroppar utvecklas hos barn med cancer, berättar Arja Harila-Saari. Vi kommer också att studera hur stor smittorisken är relaterad till förskola eller skola, och om barn med cancer eller deras syskonen borde gå i skolan eller ej under pandemin.

För mer information/intervju, kontakta:

Arja Harila-Saari, professor och överläkare inom barnonkologi på Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet, tel: 072-238 05 33, e-post:[email protected] eller [email protected]

FAKTA: Studie om covid-19 hos barn med diagnostiserad cancer

Startade i maj 2020 och beräknas pågå fram till årsskiftet 2021/2022.
Omfattar cirka 160 barncancerpatienter under aktiv onkologisk behandling, eller som nyligen (senast en månad tidigare) avslutat intensiv onkologisk behandling vid Akademiska barnsjukhuset.
Blodprov tas med 6-8 veckors intervall minst 4 gånger under ett halvårs uppföljningstid. (Detta görs endast i samband med planerad klinisk blodprovstagning eller vårdkontakt. Det som undersöks är antikroppar mot covid-19 och immunfunktioner.)
På barn som insjuknar i covid-19 tas upprepade prover från slemhinnan i näsan för att mäta virusmängd med så kallad PCR-teknik. Från dem tas även blodprov för att mäta cytokiner och andra inflammatoriska proteiner.

Ny forskning visar varför hudcancer sprider sig

Att gå barfota i solen på stranden en varm sommardag är härligt. Men stora mängder UV-strålning ökar risken för hudcancer. Forskare på KTH och Stanford har påvisat en ny typ av celler som visar varför hudcancer sprider sig. Foto: Mads Claus Rasmussen/Ritzau Scanpix/TT

Forskare från KTH/SciLifeLab och Stanford har identifierat en ny typ av cancerceller som får hudcancer att växa och sprida sig ur sin miljö. Upptäckten kan ge ökad förståelse även för andra cancertyper och kan leda till att nya mål för läkemedel undersöks. Resultaten publicerades nyligen i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Cell.

Den nya typ av cancerceller som forskarna har upptäckt håller till där tumören angränsar till den omgivande vävnaden. De här cellerna utgör bara en liten del av varje tumör, men är mycket mobila och skickar signaler både till andra cancerceller och till normala celler.

Kim Thrane är doktorand på KTH:s avdelning för genteknologi på Science for Life Laboratory (SciLifeLab) och en av medförfattarna till artikeln om hudcancer i den vetenskapliga tidskriften Cell.

– Dessa relativt få tumörceller är alltså en orsak till att tumören sprider sig och kommer undan kroppens immunförsvar, säger Kim Thrane, doktorand på KTH:s avdelning för genteknologi på Science for Life Laboratory (SciLifeLab).

Kan förklara spridningen av många cancertyper

Kim Thrane är en av medförfattarna till artikeln Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma i den vetenskapliga tidskriften Cell där resultaten av forskningen presenteras. Studien har genomförts på en vanlig form av hudcancer som kallas skivepitelcancer och har mycket gemensamt med andra former av epitelcellscancer (cancer i hud, slemhinna och körtlar).

– De här cancerformerna omfattar ungefär 90 procent av alla cancerfall. Vi tror därför att resultaten från denna studie kan ge ökad förståelse för tillväxt och spridning av många cancertyper, säger Kim Thrane.

Forskarna har analyserat tumörer från 10 cancerpatienter och har även inkluderat normal hudvävnad från samma patienter. På så vis har de kunnat identifiera skillnader som uppstår i en tumör, utöver vad som sker cancercellerna.

– I tumörerna fann vi flera subpopulationer av cancerceller som hade en frisk motsvarighet i normal hud, säger Kim Thrane.

Fann ny typ av celler i normal vävnad

Forskarna har även kunnat påvisa en specialiserad typ av celler som inte påminner om några andra celler i normal vävnad. Dessa celler, som de kallar tumor-specific keratinocytes (TSK) har förmågan att invadera angränsande vävnad. Dessutom rekryterar de celltyper som gynnar tumörens tillväxt, vilket underlättar att de sprids till andra delar av kroppen.

– Slutligen lät vi mänskliga tumörer från skivepitelcancer växa i möss. Då fann vi att om vi slog ut de gener som de här cellerna, TSK:s, behöver för att kommunicera med andra celler så hämmades tumörernas tillväxt, säger Kim Thranne.

Hon konstaterar att de här insikterna är mycket värdefulla då de indikerar att läkemedel som blockerar dessa signalvägar kan användas för att behandla skivepitelcancer.

– I och med skivepitelcancers likhet med många andra cancertyper tror vi att våra upptäckter kan ge ökad förståelse även för dessa cancertyper, samt leda till att nya mål för läkemedel undersöks, säger Kim Thranne.

Grafik som illustrerar de olika stegen i forskningsprocessen.

Kombination av två analysmetoder

För att klassificera och profilera de enskilda cellerna har forskarna analyserat deras genaktivet med hjälp av single-cell RNA-sequencing, där man analyserar ribonukleinsyra (RNA) för att se vilka gener som är aktiva i en viss vävnad och hur aktiva de är. För att att även få insikt om de olika celltypernas positioner har forskarna kombinerat resultaten av RNA-sekvenseringen med metoden Spatial Transcriptomics. En teknik för säkrare, mer exakt och objektiv analys av tumörer och där AI gör analyserna. Metoden är utvecklad på SciLifeLab av forskare från KTH och Karolinska Institutet.

– Kombinationen av de här metoderna hjälpte oss att lägga pusslet om vilka celltyper som finns i en tumör, vad de gör, var de finns, och vilka de kommunicerar med, säger Kim Thrane.

Studien har genomförts i ett samarbete mellan professor Paul Khavari på Stanford och professor Joakim Lundeberg på SciLifeLab/KTH. Andra medförfattare från KTH är Annelie Mollbrink, Joseph Bergenstråhle och Ludvig Larsson.

Lynparza godkänd i EU vid BRCA-muterad metastacerande pankreascancer

Only PARP inhibitor approved in this disease

AstraZeneca and MSD Inc., Kenilworth, N.J., US (MSD: known as Merck & Co., Inc. inside the US and Canada) today announced that Lynparza (olaparib) has been approved in the European Union (EU) for patients with germline BRCA-mutated (gBRCAm) metastatic pancreatic cancer.

Pancreatic cancer is a rare, life-threatening disease with the lowest survival rate among the most common cancers.¹ Approximately 5-7% of patients with metastatic pancreatic cancer have a germline BRCA mutation.²

The approval by the European Commission was based on results from the Phase III POLO trial, which were published in The New England Journal of Medicine. It follows the recommendation for approval by the Committee for Medicinal Products for Human Use of the European Medicines Agency.

Hedy L. Kindler, Co-Principal Investigator of the POLO trial and Professor of Medicine, University of Chicago Medicine, said: “Today’s approval opens the door to a new era of biomarker-led care for patients with metastatic pancreatic cancer in the EU, which has the highest incidence of any region globally. Lynparza now provides clinicians with a targeted, well-tolerated treatment option for patients with germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer.”

Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, said: “Patients with metastatic pancreatic cancer historically have faced poor outcomes due to the aggressive nature of the disease and few treatment advances have been made over the last few decades. In the POLO trial, Lynparza nearly doubled median progression-free survival versus placebo after 1st-line chemotherapy for patients with germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. This approval underscores the importance of testing all patients for germline BRCA mutations at the time of diagnosis, as it will help inform personalised treatment options for patients in the EU.”

Roy Baynes, Senior Vice President and Head of Global Clinical Development, Chief Medical Officer, MSD Research Laboratories, said: “MSD and AstraZeneca are committed to advancing research into the treatment of patients with challenging types of cancer, including those with metastatic pancreatic cancer. Lynparza is now the only approved PARP inhibitor in biomarker-selected patients with metastatic pancreatic cancer. We look forward to making this targeted treatment option available for patients across the EU as quickly as possible.”

The POLO trial demonstrated that Lynparza nearly doubled the time patients with gBRCAm metastatic pancreatic cancer lived without disease progression or death to a median of 7.4 months versus 3.8 months on placebo. The safety and tolerability profile of Lynparza in the trial was consistent with previous trials.

Lynparza is indicated as monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with germline BRCA1/2 mutations who have metastatic adenocarcinoma of the pancreas and have not progressed after a minimum of 16 weeks of platinum treatment within a 1st-line chemotherapy regimen.

Lynparza is approved in the US and several other countries as a 1st-line maintenance treatment for patients with gBRCAm metastatic pancreatic cancer based on the Phase III POLO trial, with ongoing regulatory reviews in other regions.

Alunbrig ingår i högkostnadsskyddet med uppföljningsvillkor

Alunbrig (brigatinib) som används vid behandling av vuxna patienter med så kallad ALK-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer ingår i högkostnadsskyddet med generell subvention. Alunbrig ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet med begränsning till patienter som tidigare fått behandling med Xalkori (krizotinib). Nu ingår även Alunbrig som behandling av patienter som inte tidigare har behandlats med så kallade ALK-hämmare.

Varje år får cirka 3 800 personer lungcancer. Icke småcellig lungcancer är den vanligaste lungcancerformen. Enligt Socialstyrelsen har cirka 70 procent av alla personer med lungcancer en långt framskriden sjukdom redan vid diagnos. Ungefär 75 procent av dessa patienter avlider inom ett år. Cirka fem procent av alla patienter med lungcancer har en mutation i genen för proteinet ALK. Patienter som drabbas av ALK-positiv icke småcellig lungcancer är i regel yngre samt i större utsträckning icke-rökare än patienter med andra former av lungcancer.

Läkemedlet Alunbrig godkändes i april 2020 för behandling av patienter som inte tidigare har behandlats med ALK-hämmare. Läkemedlet fungerar genom att hindra ett muterat protein (ALK) och på så sätt bromsa dess stimulerande effekt på cancercellers tillväxt så att cancercellerna inte förökar och sprider sig.

Data från studien som låg till grund för godkännandet visar att behandling med Alunbrig leder till att det tar väsentligt längre tid innan sjukdomen förvärras jämfört med om patienterna behandlats med Xalkori. TLV bedömer dock att Alecensa (alektinib) är relevant jämförelsealternativ till Alunbrig, eftersom Alecensa visats vara mer effektivt än Xalkori och är den ALK-hämmare som senast beviljats subvention av TLV. Eftersom det saknas studier som direkt jämför effekterna av behandling med Alunbrig och Alecensa, har företaget gjort indirekta jämförelser av läkemedlens effekt. TLV bedömer att de indirekta jämförelserna visar att Alunbrig och Alecensa har jämförbar effekt. TLV bedömer däremot att det finns osäkerheter i jämförelserna av läkemedlens effekt på total överlevnad. Företaget ska därför inkomma med en indirekt jämförelse mellan Alunbrig och Alecensa baserat på uppdaterade studiedata för total överlevnad senast den 31 oktober 2021.

Läkemedelskostnaderna för Alunbrig och Alecensa är i nivå med varandra vid rekommenderade doser. TLV har därför beslutat att Alunbrig ska ingå i högkostnadsskyddet med uppföljningsvillkor.

Beslutet gäller från och med den 3 juli 2020