Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Hälsoekonomisk bedömning av Tecartus vid behandling av mantelcellslymfom

TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt underlag till regionerna för CAR-T-cellbehandlingen Tecartus (brexucabtagene autoleucel).

Lymfom är ett övergripande namn för en grupp elakartade tumörsjukdomar som utgår från immunsystemets celler. Mantelcellslymfom utgår från en grupp celler kallade B-lymfocyter och kan uppträda som tumörer, vanligast i lymfkörtlar men även i andra organ. I Sverige insjuknar 80 till 100 individer årligen i mantelcellslymfom. Tecartus används för behandling av vuxna patienter med mantelcellslymfom vid återfall eller om patienten inte svarat på tidigare behandling efter två eller fler andra behandlingar med bland annat en Brutons tyrosinkinashämmare.

Tecartus är en typ av immunologisk behandling som ges vid ett tillfälle. Tecartus består av patientens egna celler som modifierats genetiskt i laboratorium till att uttrycka en anti-CD19-specifik chimär antigenreceptor (CAR). Cellerna har modifierats till att känna igen ett protein kallat CD19, som finns på B-cellers liksom tumörcellers yta. När CAR-T-celler känner igen CD19 leder det till att cellen som uttrycker CD19 dör.

Val av behandling vid återfall av mantelcellslymfom påverkas av ålder, eventuell samsjuklighet, vilka behandlingar patienten fått tidigare och tidpunkt för återfall i förhållande till förgående behandling. TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till Tecartus vid behandling av mantelcellslymfom främst är olika cellgiftskombinationer, men även så kallade målinriktade läkemedel kan vara aktuellt. Jämförelsealternativ utgörs därför av en behandlingsmix som innefattar substanserna rituximab, bendamustin, cytarabin, antracykliner, bortezomib och lenalidomid.

I studien där effekten och säkerheten av Tecartus utvärderats ingick ingen kontrollgrupp och mängden långtidsdata är begränsad. Därför är det mycket svårt att bedöma hur hög andel av patienterna som lever längre jämfört med dagens standardbehandling.

I TLV:s grundscenario är kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår cirka 1,1 miljoner kronor jämfört med standardbehandling i sjukvården. Osäkerheten i resultaten bedöms som mycket hög och ligger främst i skattningen av hur länge patienter behandlade med Tecartus lever. I TLV:s känslighetsanalyser varierar kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår mellan cirka 800 000 och 1,4 miljoner kronor.

Läs hela bedömningen här

40 års kamp mot barncancer och vägen framåt – 300 miljoner extra i stor forskningssatsning

Idag är det internationella barncancerdagen och i år 40 år sedan Barncancerfonden bildades. 40 års kamp mot barncancer har gett resultat, men den har fortfarande bara börjat. Nu tar Barncancerfonden nya tag inom tre prioriterade områden för att göra största möjliga skillnad både idag och i framtiden: en stor strategisk forskningssatsning på de svåraste gåtorna för att fler ska överleva, nytänkande stöd till drabbade, och aktiv samhällspåverkan för att minimera de svåra sociala konsekvenserna för drabbade familjer.

För 40 år sedan överlevde 50 procent av de som insjuknade i barncancer. Tack vare framgångsrik forskning och samhällsutveckling överlever idag 85 procent och den svenska barnonkologin är inte bara välfungerande utan också ett föredöme i världen. Sedan starten har Barncancerfonden delat ut mer än 3,5 miljarder kronor till forskning. Men trots detta återstår stora utmaningar.

– Dagens och framtidens utmaningar och behov inom barncancervården är stora, men inte omöjliga att lösa. Som barnrättsorganisation är vi en aktiv röst i samhället och kommer inte ge upp förrän varje drabbad familj kan leva fullt ut. Därför kommer vi nu bland annat att satsa 300 miljoner kronor extra under en femårsperiod för att bidra till att lösa de svåraste gåtorna, säger Thorbjörn Larsson, generalsekreterare på Barncancerfonden.

Barncancer är idag den vanligaste dödsorsaken bland barn i Sverige i åldrarna ett till fjorton år och vissa cancerdiagnoser är fortfarande en dödsdom. De 15 procent som inte överlever motsvarar två skolklasser per år. Man vet fortfarande inte heller varför barn drabbas av cancer då det inte är livsstilsrelaterat.

Nya framsteg skapar också nya utmaningar

I takt med att allt fler överlever uppkommer också nya utmaningar. 30 procent av överlevarna klarar exempelvis inte grundskolan och 70 procent drabbas av komplikationer som blir märkbara många år efter avslutad behandling och som kräver omfattande, ofta livslånga insatser.

– Kampen slutar inte när barnet är färdigbehandlat. I dag är priset för överlevnad högt – för individen, familjen och samhället. Det handlar om att överleva, och kunna leva ett gott liv. Vårt arbete har bara börjat, säger Thorbjörn Larsson.

För att ta nästa steg i kampen mot barncancer har Barncancerfonden därför identifierat tre prioriterade huvudområden framåt: mer forskning, utökat stöd till drabbade och samhällspåverkan.

 

BARNCANCERFONDENS TRE PRIORITERADE OMRÅDEN FRAMÅT

1. Mer forskning

Barncancerfonden har infört en ny forskningsfinansieringsstrategi med satsningar på de svåraste gåtorna. De närmaste fem åren kommer Barncancerfonden att bidra med 300 miljoner kronor extra, utöver ordinarie forskningsbudget, fokuserat på några prioriterade nyckelområden. Just nu pågår 234 forskningsprojekt finansierade av organisationen. Sedan starten har Barncancerfonden delat ut mer än 3,5 miljarder kronor till forskning om barncancer.

2. Utökat stöd till drabbade

När ett barn får en cancerdiagnos påverkas en hel gemenskap. Samtidigt är samhället idag inte rustat för att fullt ut hjälpa de drabbade. Idag utvecklar, driver och finansierar Barncancerfonden stödinsatser för drabbade familjer som man anser att staten och/eller regionerna borde säkerställa och finansiera. Exempel är konsultsjuksköterskor och syskonstödjare (riktad finansiering till vården), samtalsstöd, rättshjälp och ekonomiskt stöd till drabbade familjer. Barncancerfonden identifierar ständigt nya områden där mer stöd behövs. Ett nyligen identifierat exempel är hälsa och rörelse för barncancerdrabbade och -överlevare under och efter sjukdomstiden.

3. Samhällspåverkan

När allt fler överlever barncancer uppstår nya utmaningar och behov, och kraven på samhället ökar. Barncancerfonden arbetar forskningsbaserat för att påverka samhället i rätt riktning. Det handlar bland annat om att skapa:

  • En nationell finansiering av nya, dyra läkemedel
    Idag finns nya banbrytande läkemedel och behandlingar. Men de är dyra och om cancersjuka barn får tillgång till dem eller inte styrs idag av var i landet man bor.
  • Ett kompetenslyft hos Försäkringskassan
    Knappt varannan förälder till barn som drabbats och/eller överlevt barncancer är nöjda med stödet från Försäkringskassan. Myndighetens kunskap om barncancer och familjernas situation spelar en avgörande roll i att säkerställa en trygg tillämpning av socialförsäkringen.
  • En socialförsäkring värd namnet
    En välfungerande och likvärdig sjuk-och aktivitetsersättning, ett omvårdnadsbidrag anpassat efter olika familjers unika situationer och ersättningsnivåer så att drabbade familjer kan försörja sig och ha en fungerande vardag.
  • Ökad personal- och kompetensförsörjning i vården
    En tredjedel av landets drygt 60 barncancerläkare är över 60 år. Fler måste få möjlighet att specialisera sig på området.
  • En välfungerande skola för alla
    Barn som lever med komplikationer av barncancer har svårare att klara skolan. Även syskon till barn som är sjuka eller dör i barncancer riskerar försämrad hälsa och svårare skolgång. Idag brister samordningen i många fall mellan sjukvård och skola, och ansvaret för detta faller istället på de drabbade.

FAKTA BARNCANCER

  • För 40 år sedan överlevde hälften av alla barn som drabbades av cancer. I dag överlever 85 procent. (Räknat på femårsöverlevnad).
  • I dag finns drygt 11 000 barncanceröverlevare i Sverige.
  • 15 procent överlever inte. Det motsvarar två skolklasser per år.
  • Vissa barncancerdiagnoser innebär fortfarande en dödsdom.
  • Varje dag drabbas ett barn i Sverige av cancer.
  • Barncancer är i dag den vanligaste dödsorsaken för barn 1–14 år.
  • Man vet fortfarande inte varför barn får cancer då det inte är livsstilsrelaterat.
  • 70 procent av överlevarna drabbas av komplikationer som fysiska och kognitiva nedsättningar, hjärnskador, infertilitet, hjärtsjukdomar, sekundärcancer och psykisk ohälsa som blir märkbar många år efter avslutad behandling och som kräver omfattande, ofta livslånga insatser.
  • Det tar i snitt sju år för en familj som drabbats av barncancer att komma tillbaka ekonomiskt.
  • 30 procent av överlevarna klarar inte grundskolan, även syskon har svårare att klara skolan.

Ökad förståelse av blodcancersjukdomen ALL hos barn målet för ny studie

Kan ökad kunskap från blodprover av nyfödda, så kallade PKU-prov, underlätta förståelsen av akut lymfatisk leukemi (ALL), den vanligaste cancerformen hos barn? Det är målet för en ny studie ledd från Akademiska sjukhuset vilket uppmärksammas med anledning av internationella barncancerdagen 15 februari.

Gustaf Leijonhufvud, barnläkare vid barnonkologiska kliniken på Akademiska sjukhuset och doktorand vid Uppsala universitet. Foto: privat

– Akut lymfatisk leukemi (ALL) är den vanligaste cancerformen hos barn. Det är en aggressiv blodcancerform som orsakas av att omogna vita blodkroppar delar sig okontrollerat. Ungefär nio av tio barn blir friska, men cytostatikabehandlingen är intensiv och kan ge biverkningar. Tidig upptäckt och behandling är av stor vikt, säger Gustaf Leijonhufvud, barnläkare vid barnonkologiska kliniken på Akademiska sjukhuset och doktorand vid Uppsala universitet.

Enligt Gustaf Leijonhufvud är det känt att vissa genetiska förändringar/mutationer, så kallade pre maligna kloner, som kan upptäckas i samband med diagnostik av ALL, kan uppstå redan på fosterstadiet. Tidigare studier har visat att en första händelse på fosterstadiet följt av en andra händelse efter födseln kan leda till utveckling av en elakartad tumör.

Gustaf Leijonhufvud betonar samtidigt att det finns skyddande faktorer som gör att kroppen ”släcker” dessa pre maligna kloner. Exempel på skyddande faktorer är vaginal födsel, amning, äldre syskon, tidig start på förskola.

– Målet med studien är att öka kunskapen kring när en första ”händelse” mot utveckling av ALL sker. Vår hypotes är att första händelsen kan ske i livmodern och att en senare händelse efter födelsen leder till uppkomsten av ALL hos barn. På längre sikt hyser vi en förhoppning om att denna kunskap kan bidra till att förebygga sjukdomen, genom ökad kunskap kring hur genetiska förändringar kan uppstå under graviditeten. Likaså om det går att minska risken för att utveckla ALL som barn genom tidig träning av immunförsvaret, förklarar han.

I studien ska forskarna jämföra analyser av diagnostiska prover från barn med diagnostiserad ALL och prover som tagits i samband med screening av nyfödda för medfödda sjukdomar, så kallade PKU-prover.

PKU är ett blodprov som idag tas screeningmässigt när barnet är två dygn för att identifieraspecifika medfödda sjukdomar som går att bota, till exempel medfödda ämnesomsättningssjukdomar. sköldkörtelhormonbrist och svår kombinerad immunbrist, så kallad SCID (severe combined immuno deficiency). I Sverige analyseras 24 medfödda sjukdomar via PKU-blodprov. Genom tidig diagnostik och behandling förbättras möjligheterna att undvika allvarliga skador och död. Ungefär 70 till 80 av 100 000 nyfödda barn har någon av dessa sjukdomar, som om de upptäcks i tid oftast kan behandlas.

I forskningsstudien medverkar forskare vid Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet, Karolinska Institutet samt Institute of Cancer Research (ICR), London. Forskarna kommer att använda den kliniska genomanläggningen i Uppsala som ingår i SciLifeLab:s diagnostiska utvecklingsplattform. Härigenom får man access till en rad sekvenseringstekniker och nödvändig labbexpertis.

Projektet inleds med en pilotstudie där forskarna ska analysera diagnosprover från barn som fått ALL-diagnos i Uppsala och Stockholm åren 1992-2020. Syftet är att identifiera patientspecifika genetiska förändringar för att därefter undersöka om dessa genetiska förändringar kan återfinnas vid analys av PKU-provet.

FAKTA: Forskningsstudien steg för steg

  • Data samlas in från svenska barncancerregistret gällande barn diagnostistiserade med åtta specifika genetiska förändringar.
  • Insamling av diagnostiskt material (vävnadsprover från benmärg och/eller blodprover) från barnpatienter som fått ALL-diagnos 1992-2020. Insamling av mödrarnas socialförsäkringsnummer från The National Board of Health and Welfare (motsvarande Socialstyrelsen).
  • Identifiering av dessa individers blod från screening av nyfödda (PKU)
  • Analys av diagnosprover med hjälp av helgenomsekvensering (WGS) eller qPCR för att erhålla specialdesignade primers.
  • Med hjälp av erhållna specialdesignade primers analyseras blod från screening av nyfödda (PKU) i London.

Upptäckt om orsak till prostatacancer belönas med Sjöbergpriset

Arul M. Chinnaiyan tilldelas årets Sjöbergpris på en miljon US dollar för att ha upptäckt den fusionsgen som ligger bakom mer än hälften av alla fall av prostatacancer. Hans upptäckt har avsevärt ökat förståelsen för en av de stora cancersjukdomarna. Den har redan bidragit till bättre diagnostik och har stor potential att förbättra vården för tusentals drabbade i framtiden.

Varför vissa män får prostatacancer har tidigare varit höljt i dunkel. Men ett stort genombrott skedde 2005 när Arul M. Chinnaiyan, Michigan University, USA, kunde visa att det i många fall verkar vara en så kallad fusionsgen som ligger bakom. En sådan bildas när kromosomer bryts av och två gener, eller delar av gener, sammanfogas i en ny konstellation.

–  Den här fusionsgenen har hittats i över hälften av alla fall av prostatacancer. Och det visade sig också att manligt könshormon är en starkt drivande kraft bakom sjukdomen, säger Anders Bergh, prostatacancerforskare från Umeå universitet.

Upptäckten föranleddes av en teknisk revolution inom genomforskningen som Arul Chinnaiyan drog nytta av. Han skapade en publik databas med prover som gjordes tillgängliga för hela forskarsamhället. Dessutom utvecklade han en bioinformatisk metod som innebar att han kunde identifiera avvikande genuttryck i prostatacancer. På så sätt upptäcktes den aktuella fusionsgenen.

–  Det är en mycket viktig pusselbit som har förbättrat vår förståelse av den här cancerformen. På sikt kan upptäckten även leda till bättre behandling, säger priskommitténs ordförande Bengt Westermark.

Näst efter basalcellscancer är prostatacancer den vanligaste cancerformen för män i västvärlden, och i många länder den tumörsjukdom som orsakar flest dödsfall bland män. Enligt Socialstyrelsen diagnosticeras varje år cirka 10 000 fall i Sverige och runt 2 200 män dog av sjukdomen år 2019.

Stor potential

Arul Chinnaiyans upptäckt har stor potential att förbättra överlevnad och vård av drabbade män i framtiden. Forskning om nya läkemedel pågår för fullt och det har redan varit möjligt att utveckla ny diagnostik inom området. Markörer för fusionsgenen kan hittas med ett enkelt urinprov.

Upptäckten har dessutom fått stor betydelse för vår kunskap om andra cancerformer som uppstår på ett likartat sätt. När det gäller lungcancer har det redan resulterat i nya behandlingsformer.

För Arul Chinnaiyan kom det som en mycket trevlig överraskning under isoleringen i samband med pandemin att nås av nyheten att han tilldelats Sjöbergpriset i cancerforskning.

–  Det är en stor ära att få den här utmärkelsen och sälla sig till den rad av framstående forskare som tidigare belönats. Eftersom det är vår upptäckt av återkommande genfusioner i prostatacancer som uppmärksammas planerar jag att använda forskningsstödet till våra försök med dessa och andra cancerdrivande faktorer som direkta eller indirekta måltavlor för behandling av cancer, säger han.

PRISMOTIVERING:

”… för upptäckten av återkommande genfusioner i prostatacancer”

FAKTA/PRISTAGAREN:

Arul M. Chinnaiyan föddes i Cleveland, Ohio 1969. Han blev både med.dr och fil.dr vid Michigan University 1999. I dag är han S.P. Hicks Endowed Professor of Pathology and Urology vid University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan, USA.

Arul M. Chinnaiyan, Michigan University

FAKTA/SJÖBERGPRISET:

Det här är sjätte gången som Sjöbergpriset delas ut. Kungl. Vetenskapsakademien utser pristagare och Sjöbergstiftelsen står för finansieringen. Priset inrättades efter att affärsmannen Bengt Sjöberg, som själv drabbats av cancer, donerat två miljarder kronor med syfte att främja vetenskaplig forskning med huvudsaklig inriktning på cancer, hälsa och miljö. Bengt Sjöberg kom från Lysekil men arbetade och verkade i många år i Hongkong. Sjöbergpriset är uppdelat i 100 000 US dollar i form av ett personligt pris och 900 000 US dollar som ska användas till fortsatt forskning.

Läs mer om priset

Se prisvideon på www.kva.se
Filmen går även att bädda in från Vetenskapsakademiens Youtubekanal.

Astra Zenecas Lynparza minskade sjukdomsprogression och dödsfall vid prostatacancer

Astra Zeneca och MSD meddelar att Lynparza (olaparib) tillsammans med abiraterone plus prednisone minskade risken för sjukdomsprogression och dödsfall med 34 procent jämfört med standardbehandlingen i metastatiskt kastreringsresistent prostatacancer.

Positive results from the PROpel Phase III trial showed AstraZeneca and MSD’s Lynparza (olaparib) in combination with abiraterone demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in radiographic progression-free survival (rPFS) versus current standard-of-care abiraterone as a 1st-line treatment for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with or without homologous recombination repair (HRR) gene mutations.

These results will be presented on 17 February at the 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium.

Prostate cancer is the second most common cancer in male patients, causing approximately 375,000 deaths in 2020.1 Patients with advanced prostate cancer have a particularly poor prognosis and the five-year survival rate remains low.1,2,3Approximately half of patients with mCRPC receive only one line of active treatment, with diminishing benefit of subsequent therapies.4,5,6,7 HRR gene mutations occur in approximately 20-30% of patients with mCRPC.8

Fred Saad, Professor and Chairman of Urology and Director of Genitourinary Oncology at the University of Montreal Hospital Center and principal investigator in the trial, said: “It is clear to me that the prognosis for metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) is extremely poor, and many patients are only able to receive one line of effective therapy. The results of the PROpel trial, which showed that olaparib in combination with abiraterone significantly delayed disease progression versus abiraterone by more than eight months, demonstrate the potential for this combination to become a new standard of care option in mCRPC if approved.”

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, said: “This Lynparza combination has the potential to afford first-line patients more time without disease progression while also maintaining their quality of life. The PROpel results are impressive because active comparator trials set a high bar and, in this trial, Lynparza plus abiraterone showed a significant clinical improvement when compared to an active standard of care in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, regardless of whether they have an HRR gene mutation.”

Roy Baynes, Senior Vice President and Head of Global Clinical Development, Chief Medical Officer, MSD Research Laboratories, said: “Results from the PROpel trial showed that Lynparza in combination with abiraterone plus prednisone reduced the risk of disease progression or death by a third compared to abiraterone plus prednisone in the first-line setting for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, regardless of their biomarker status. We look forward to discussing these important results with global health authorities as quickly as possible. We thank the patients, caregivers and health care providers for participating in this study.”

In a predefined interim analysis, Lynparza in combination with abiraterone reduced the risk of disease progression or death by 34% versus abiraterone alone (based on a hazard ratio [HR] of 0.66; 95% confidence interval [CI] 0.54-0.81; p<0.0001). Median rPFS was 24.8 months for Lynparza plus abiraterone versus 16.6 for abiraterone alone.

Results also showed a favourable trend towards improved overall survival (OS) with Lynparza plus abiraterone versus abiraterone alone, however the difference did not reach statistical significance at the time of this data cut-off (analysis at 29% data maturity). The trial will continue to assess OS as a key secondary endpoint.

Additional data from efficacy endpoints such as time to first subsequent therapy (TFST), second progression-free survival (PFS2), objective response rate (ORR), as well as prostate-specific antigen levels and circulating-tumour-cell counts further support the treatment benefit of Lynparza and abiraterone compared to abiraterone alone in the overall trial population.

The safety and tolerability of Lynparza in combination with abiraterone was in line with that observed in prior clinical trials and the known profiles of the individual medicines. There was no increase in the rate of discontinuation of abiraterone in patients treated with Lynparza in combination with abiraterone, and no detrimental effect on health-related quality of life versus those treated with abiraterone alone (FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) questionnaire).

Summary of PROpel results

Lynparza + abiraterone

(n=399)

 Placebo + abiraterone

(n=397)
rPFS by Investigator 1
Number of patients with events (%) 168 (42) 226 (57)
Median PFS (in months) 24.8 16.6
HR (95% CI)

p-value

 0.66 (0.54, 0.81)

<0.0001
rPFS by BICR2
Number of patients with events (%) 157 (39) 218 (55)
Median PFS (in months) 27.6 16.4
HR (95% CI)

p-value5

 0.61 (0.49, 0.74)

<0.0001
OS3
Number of patients with events (%) 107 (27) 121 (30)
Median OS (in months) NC4 NC
HR (95% CI)

p-value

 0.86 (0.66, 1.12)

0.2923
PFS2
Number of patients with events (%) 70 (18) 94 (24)
Median (in months) NC NC
HR (95% CI)

p-value5

 0.69 (0.51, 0.94)

0.0184
TFST
Number of patients with events (%) 183 (46) 221 (56)
Median (95% CI) (in months) 25.0 (22.2, NC) 19.9 (17.1, 22.0)
HR (95% CI)

p-value5

 0.74 (0.61, 0.90)

0.0040
Objective Response Rate
Number of evaluable patients6 161 160
Number of patients with responses (%) 94 (58) 77 (48)
Odds ratio (95% CI) 1.60 (1.02, 2.53)
p-value5 0.0409
rPFS by HRR gene mutation status7
HRRm
Number of patients randomized 111 115
Number of patients with events (%) 43 (39) 73 (63)
Median (in months) NC 13.9
HR (95% CI) 0.50 (0.34, 0.73)
Non-HRRm
Number of patients randomized 279 273
Number of patients with events (%) 119 (43) 149 (55)
Median (95% CI) (in months) 24.1 (19.6, 27.6) 19.0 (14.3, 21.9)
HR (95% CI) 0.76 (0.60, 0.97)

1. Investigator-assessed PFS data; Interim analysis with 50% maturity (394 events in 796 patients)

2. Assessed by blinded independent central review (BICR)

3. OS analysis was done at 29% maturity (228 events in 796 patients) and boundary for significance 0.001 (2-sided); statistical significance not reached. Survival follow up continues and further analyses were planned.

4. Not calculable

5. Nominal

6. Patients with measurable disease at baseline as per RECIST 1.1 criteria, investigator assessment.

7. Exploratory subgroup analysis by HRR status. The HRRm status of patients in PROpel was determined retrospectively using results from tumour tissue and plasma ctDNA HRRm tests. Patients were classified as HRRm if (one or more) HRR gene mutation was detected by either test; patients were classified as non-HRRm if no HRR gene mutation was detected by either test; 18 patients did not have a valid HRR testing result from either a tumour tissue or ctDNA test and were excluded from this subgroup analysis. The analysis was performed using a Cox proportional hazards model including terms for treatment group, the subgroup factor, and a treatment by subgroup interaction.

The most common adverse events (AEs) (greater than or equal to 20% of patients) were anaemia (45%), nausea (28%) and fatigue (28%). Grade 3 or higher AEs were anaemia (15%), hypertension (4%), urinary tract infection (2%), fatigue (1%), decreased appetite (1%), vomiting (1%), asthenia (1%), back pain (1%), diarrhoea (1%). Approximately 86% of patients treated with Lynparza in combination with abiraterone who experienced AEs remained on treatment at the time of data cut-off.

In September 2021 at a planned interim analysis, the Independent Data Monitoring Committee concluded that the PROpel trial met the primary endpoint of rPFS.

Lynparza is approved in the US for patients with HRR gene-mutated mCRPC (BRCA-mutated and other HRR gene mutations); and in the EU, Japan and China for patients with BRCA-mutated mCRPC.

Notes

Metastatic castration-resistant prostate cancer

Metastatic prostate cancer is associated with a significant mortality rate.3 Development of prostate cancer is often driven by male sex hormones called androgens, including testosterone.9

In patients with mCRPC, their prostate cancer grows and spreads to other parts of the body despite the use of androgen-deprivation therapy to block the action of male sex hormones.10 Approximately 10-20% of patients with advanced prostate cancer will develop castration-resistant prostate cancer (CRPC) within five years, and at least 84% of these patients will have metastases at the time of CRPC diagnosis.10

Of patients with no metastases at CRPC diagnosis, 33% are likely to develop metastases within two years.11 Despite the advances in mCRPC treatment in the past decade with taxane and new hormonal agent (NHA) treatment, once patients failed first line therapy, the treatment effect of second line anti-cancer therapy diminished significantly hence there is high unmet medical need in this population.10,12,13,14

PROpel

PROpel is a randomised, double-blind, multi-centre Phase III trial testing the efficacy, safety, and tolerability of Lynparza versus placebo when given in addition to abiraterone in men with mCRPC who had not received prior chemotherapy or NHAs in the 1st-line setting.

Men in both treatment groups will also receive either prednisone or prednisolone twice daily. The primary endpoint is rPFS and secondary endpoints include OS, PFS2, and TFST.

For more information about the trial please visit ClinicalTrials.gov.

Lynparza

Lynparza (olaparib) is a first-in-class PARP inhibitor and the first targeted treatment to block DNA damage response (DDR) in cells/tumours harbouring a deficiency in HRR, such as those with mutations in BRCA1 and/or BRCA2, or those where deficiency is induced by other agents (such as NHAs).

Inhibition of PARP proteins with Lynparza leads to the trapping of PARP bound to DNA single-strand breaks, stalling of replication forks, their collapse and the generation of DNA double-strand breaks and cancer cell death. In the PROpel Phase III trial, Lynparza is combined with abiraterone, an NHA which targets the androgen receptor (AR) pathway.

Androgen receptor signalling engages a transcriptional programme that is critical for tumour cell growth & survival in prostate cancer.15,16 Preclinical models have identified interactions between PARP signalling and the AR pathway which support the observation of a combined anti-tumour effect of Lynparzaand NHAs, like abiraterone, in both HRR deficient and HRR proficient prostate cancer.17,18,19

The PARP1 protein has been reported to be required for the transcriptional activity of androgen receptors; therefore inhibiting PARP with Lynparza may impair the expression of androgen receptor target genes and enhance the activity of NHAs.15,18,20 Additionally, it is thought that abiraterone may alter/inhibit the transcription of some HRR genes which may induce HRR deficiency and increase sensitivity to PARP inhibition.17,19,21,22

Lynparza is currently approved in a number of countries across PARP-dependent tumour types with defects and dependencies in the DDR pathway. It is approved for the maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed ovarian cancer as a monotherapy and in combination with bevacizumab for the 1st-line maintenance treatment of BRCA-mutated (BRCAm) and homologous recombination deficiency (HRD) positive advanced ovarian cancer, respectively.

Lynparza is also approved for BRCAm, HER2-negative metastatic breast cancer (in the EU this includes locally advanced breast cancer); for germline BRCAm metastatic pancreatic cancer, and for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (BRCAm only in the EU and Japan).

Lynparza, which is being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and MSD, is the foundation of AstraZeneca’s industry-leading portfolio of potential new medicines targeting DDR mechanisms in cancer cells.

The AstraZeneca and MSD strategic oncology collaboration

In July 2017, AstraZeneca and Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, US, known as MSD outside the US and Canada, announced a global strategic oncology collaboration to co-develop and co-commercialise Lynparza (olaparib), the world’s first PARP inhibitor, and Koselugo (selumetinib), a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor, for multiple cancer types.

Working together, the companies will develop Lynparza and Koselugo in combination with other potential new medicines and as monotherapies. Independently, the companies will develop Lynparza and Koselugo in combination with their respective PD-L1 and PD-1 medicines.

AstraZeneca in oncology

AstraZeneca is leading a revolution in oncology with the ambition to provide cures for cancer in every form, following the science to understand cancer and all its complexities to discover, develop and deliver life-changing medicines to patients.

The Company’s focus is on some of the most challenging cancers. It is through persistent innovation that AstraZeneca has built one of the most diverse portfolios and pipelines in the industry, with the potential to catalyse changes in the practice of medicine and transform the patient experience.

AstraZeneca has the vision to redefine cancer care and, one day, eliminate cancer as a cause of death.

AstraZeneca

AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company that focuses on the discovery, development, and commercialisation of prescription medicines in Oncology, Rare Diseases, and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazenca.com and follow the Company on Twitter @AstraZeneca.

Contacts

For details on how to contact the Investor Relations Team, please click here. For Media contacts, click here.

References

1. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed January 2022.

2. Moreira D, et al. Predicting Time From Metastasis to Overall Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From SEARCH. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(1):60-66.e2.

3. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-15.

4. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020; 18(4):284-294.

5. de Bono JS, et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664.

6. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160.

7. Beer TM, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71(2):151-154

8. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 – 1708.

9. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Available at

www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. Accessed January 2022.

10. Kirby, M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11):1180-1192.

11. Smith MR, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-25.

12. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Available at

https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. Accessed January 2022.

13. Liu J, et al. Second-line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Scientific Report. 2020;10(4240):2020.

14. UroToday. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Available at https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of-metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. Accessed January 2022.

15. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.

16. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed up to treat prostate cancer: novel AMPK activators emerge for cancer therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.

17. Li L, et al. Androgen receptor inhibitor–induced “BRCAness” and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.

18. Polkinghorn WR, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.

19. Asim M, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;374(8).

20. Ju B-G, et al. A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802.

21. Goodwin JF, et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.

22. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11.