Helgenomsekvensering integreras nu som en del av den kliniska rutinen på Karolinska vid diagnostik och behandling av sarkom, detta efter en framgångsrik studie.

I en ny studie från Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet presenteras en omfattande genetisk kartläggning av tumörvävnad från patienter med misstänkt sarkom som genomförts de senaste tre åren. Studien visar att helgenomsekvensering (WGTS) förbättrade säkerheten i diagnostiken och kunde vara helt avgörande för diagnostiken av denna ovanliga cancerform. Det öppnar för fler individbaserade precisionsmedicinska behandlingar och att fler botas. Nu blir dessa metoder klinisk rutin på Karolinska universitetssjukhuset.

Studien, genomförd mellan 2021 och 2023 med totalt 200 patienter, visar betydande förbättringar i diagnostiken av sarkom. Metoden identifierade sjukdomsorsakande mutationer i princip i alla fall och gav stöd för en specifik tumörtyp i cirka två tredjedelar av fallen. Mer än var tionde patient fick en ändrad diagnos tack vare WGTS. Mer än var tjugonde patient vars tumör initialt bedömdes som elakartade fick i stället en godartad diagnos, vilket ledde till friskförklaring och att onödiga behandlingar kunde undvikas. Var sjunde patient med sarkom hade tumörmutationer som möjliggjorde målinriktad precisionsmedicinsk behandling. Cirka sju procent av patienterna visade sig ha relevanta ärftlighetsförändringar, viktiga för familjemedlemmars framtida hälsa och förebyggande insatser.

Felix Haglund de Flon. Foto: Gustav Anestam

– Helgenomsekvensering ger den diagnosticerande läkaren ett mycket kraftfullt verktyg för att klassificera sarkom. De senaste årens teknikutveckling innebär att vi nu kan erbjuda detta till allt fler patienter, säger Felix Haglund de Flon, docent, Biträdande överläkare, klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet.

Kan enklare klassificera ovanliga tumörer

Tack vare denna framgångsrika studie kommer helgenomsekvensering nu att integreras som en del av den kliniska rutinen vid diagnostik och behandling av sarkom på Karolinska Universitetssjukhuset. Detta innebär att patienter framöver kommer att kunna dra nytta av säkrare diagnostik och skräddarsydda precisionsmedicinska behandlingar baserade på tumörens individuella genetiska profil.

– Vi kommer med större säkerhet kunna klassificera mycket ovanliga tumörer och erbjuda fler patienter bättre anpassad behandling, säger Felix Haglund de Flon.

Sarkom utgör mindre än en procent av all cancer och kräver särskild uppmärksamhet på grund av dess komplexitet och de idag begränsade behandlingsalternativen. Kirurgi har hittills varit den viktigaste behandlingsformen, men det finns förhoppningar om att helgenomsekvensering kommer öka möjligheterna till effektiv systemisk behandling. Den genetiska kartläggningen har visat sig vara särskilt värdefull för att klassificera extremt ovanliga tumörer och hitta behandlingsprediktiva mutationer.

Steg på vägen mot bättre och mer individanpassad cancervård

Den kliniska implementeringen sker genom införande av ett sjukhusövergripande diagnostikflöde och klinisk samverkan mellan de medicinska enheterna för Patologi och Cancerdiagnostik, Klinisk Genetik och Genomik respektive Tema Cancer.

– Karolinska Universitetssjukhuset och Region Stockholm införde i mars helgenomsekvensering som klinisk rutin vid all barncancer. När det nu också blir klinisk rutin vid sarkom tar sjukhuset ytterligare ett steg på vägen mot en mer individanpassad cancervård där fler patienter, i takt med utvecklingen av nya läkemedel och ny teknik, kommer kunna få precisionsmedicinsk behandling, säger Patrik Rossi, tillförordnad sjukhusdirektör på Karolinska Universitetssjukhuset, och fortsätter:

– Precisionsmedicinsk diagnostik och behandling blir allt viktigare inom all cancervård. Implementeringen vid sarkomcancer på sjukhuset innebär nya arbetssätt och kliniska samarbeten mellan patologer, genetiker och behandlande läkare. Samarbetet mellan forskning och klinik behöver också öka. Jag ser framför mig att det här sättet att arbeta kommer sprida sig gradvis i hela cancervården.

Text: Henrik Pehrsson för Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet

Astellas får positivt CHMP-utlåtande för zolbetuximab i kombination med kemoterapi för behandling av avancerad magsäckscancer och cancer i den gastroesofageala övergången

• Om Europeiska kommissionen godkänner det blir zolbetuximab den första och enda CLDN18.2-riktade behandlingen som godkänts i Europeiska unionen.
• Ett beslut om marknadsföringstillstånd i EU förväntas senast i oktober 2024.

Den vetenskapliga kommittén för humanläkemedel (CHMP) vid Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) lämnade den 26 juli 2024 ett positivt utlåtande som rekommenderar godkännande av zolbetuximab för behandling av CLDN 18.2-positiv avancerad magsäckscancer och cancer i gastroesofageala övergången (GEJ). Zolbetuximab är en målinriktad, monoklonal antikropp riktad mot proteinet claudin (CLDN) 18.2 som rekommenderas i kombination med fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi som första linjens behandling av vuxna patienter med lokalt avancerat inoperabel eller metastaserad HER2 negativt adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (GEJ) vars tumörer är claudin (CLDN) 18.2-positiva.¹ Om den godkänns skulle zolbetuximab bli den första och enda CLDN18.2-riktade behandlingen tillgänglig för patienter i Europeiska unionen.

Det positiva utlåtandet från CHMP följer den senaste uppdateringen av ESMO Gastric Cancer Living Guidelines, som nämner att för patienter med CLDN18.2-positiva, HER2-negativa tumörer i första linjens metastaserad sjukdomsscenarion, kan tillägg av zolbetuximab till cellgiftsbehandling övervägas om det är tillgängligt.²

I Europa är magsäckscancer den sjätte vanligaste orsaken till cancerrelaterad dödlighet och orsakade mer än 95 000 dödsfall år 2022.^3,4 Sjukdomen diagnostiseras ofta i avancerat eller metastaserad stadie på grund av överlappande tidiga symtom med andra vanligare magåkommor.⁵ Den relativa femåriga överlevnadsgraden för patienter i metastatiskt stadie är cirka sex procent, vilket stärker behovet av nya terapeutiska alternativ som kan bromsa progression och förlänga liv.⁶

“Varje år drabbas 850 svenskar av magsäckscancer. För patienter där cancern har utvecklats till lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad magsäcks- och magmunscancer är behandlingsmöjligheterna i dag mycket begränsade. Det finns ett stort behov av behandlingar som kan förbättra patienternas prognos i detta skede av sjukdomen,” säger Elinor Cockburn från Astellas Pharma i Norden. ”Zolbetuximab har potentialen att bli den första godkända CLDN18.2-riktade behandlingen för patienter med HER2-negativ avancerad magsäckscancer eller GEJ-cancer i Europeiska unionen,” säger Elinor Cockburn.

CHMPs positiva utlåtande baseras på resultaten från fas 3-studierna SPOTLIGHT och GLOW, som undersökte effekt och säkerhet av första linjens behandling med zolbetuximab hos vuxna patienter med lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserande HER2-negativ magsäckscancer eller GEJ-adenocarcinom vars tumörer var CLDN18.2-positiva. Resultaten är publicerade i The Lancet och Nature Medicine.^7,8 CLDN18.2-positivitet definieras som att ≥75 procent av tumörcellerna visar måttlig till stark infärgning av CLDN18-färgning genom immunhistokemi (IHC). Detta bör bedömas och bekräftas av en patolog eller ett laboratorium med adekvat utbildning av IVDR-CE-märkta diagnostiska test (CDx).^7,8 Astellas har samarbetat med Roche om det immunohistokemiska CDx-testet, VENTANA^® CLDN18 (43-14A) RxDx Assay (CDx), för att identifiera patienter som är lämpliga för behandling med zolbetuximab. ⁷ Testet är under utvärdering hos det anmälda organet

Det positiva utlåtandet kommer nu att vidarebefordras till EU‍-‍kommissionen som fattar det formella beslutet om att godkänna läkemedel i samtliga 27 medlemsstater i Europeiska unionen (EU) samt Island, Liechtenstein och Norge.¹⁰

Utöver EMA har Astellas lämnat in ansökningar till ytterligare regulatoriska myndigheter runt om i världen med pågående granskningar av zolbetuximab. Zolbetuximab godkändes i Japan av hälsoministeriet (MHLW) i mars 2024.¹¹

I syfte att förstå varför och hur vissa njursjukdomar uppstår kommer professor Diana Karpman att utveckla en avancerad teknik kallad organ-on-a-chip som gör det möjligt att härma njurens filtrationsnystan. Två miljoner kronor från Lundbergs Forskningsstiftelse går till utrustning som krävs för att utveckla ett chip med vilket hon kan studera njurcellernas interaktioner under flöde. Det långsiktiga målet är nya och bättre behandlingar.

Organ-on-a-chip är en banbrytande teknik som hjälper forskare att studera processer och kommunikation på ett sätt som härmar interaktioner mellan celler inom ett organ. Med tekniken kan forskarna efterlikna både den mänskliga fysiologiska miljön och funktionaliteten hos mänskliga organ, vilket bland annat gör det möjligt att undersöka hur mänskliga organ svarar på olika externa biokemiska eller främmande signaler.

Diana Karpman, överläkare och professor i pediatrik på Institutionen för kliniska vetenskaper vid Lunds universitet. Foto: Region Skåne

Drabbande njursjukdomar

Diana Karpman, överläkare och professor i pediatrikpå Institutionen för kliniska vetenskaper vid Lunds universitet, har med sin forskning tidigare visat hur giftiga ämnen som frisätts av bakterier i tarmen når njurarna och resulterar i allvarlig njursjukdom. Nu leder hon ett projekt som fokuserar på svåra infektioner och immunologiska tillstånd som skadar njurarna och orsakar njursjukdomar som hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), C3 glomerulopati och vaskuliter. Sjukdomarna orsakar både akut och kronisk njurskada, leder till njursvikt och till behov av dialys och njurtransplantationer. För vissa subtyper av dessa sjukdomstillstånd finns det inte behandlingar och sjukdomarna kan återkomma efter njurtransplantation.

”Det är väldigt svåra sjukdomar. De drabbar både barn och vuxna och påverkar personerna resten av livet,” säger Diana Karpman som i många år arbetat med att söka orsaken till och behandlingar för de här sjukdomarna.

Utvecklar teknik som synliggör skeenden

Nu tar hon det arbetet vidare genom att, i samarbete med kollegor på Lunds Tekniska Högskola, utveckla en organ-on-a-chip-plattform som efterliknar njurens filtreringsenhet.

”Vi ska härma strukturen i de små blodnystan i njuren genom vilka urinen filtreras. Chipet består av två olika kanaler med ett membran emellan. Den ena kanalen motsvarar blodcirkulationen och den andra urinen som kommer ut genom filtreringen. Den här tekniken gör att vi kan studera vad som händer när blodet för med sig ämnen som kan orsaka sjukdom, till exempel olika enzymer eller bakteriella toxiska ämnen. Då kan vi se hur sjukdomen uppstår”, förklarar Diana Karpman.

I kanalen som motsvarar blodcirkulationen kommer forskarna också att kunna sätta in olika behandlingar och på så sätt testa om och hur de fungerar.

”Vi vill se om vi kan påverka det som händer, både på blodsidan och på urinsidan.”

Finansiering från Lundbergs Forskningsstiftelse

Ett anslag om två miljoner kronor från Lundbergs Forskningsstiftelse används till inköp av teknisk laboratorieutrustning av olika slag som krävs för att bygga och använda den nya organ-on-a-chip-plattformen. Exempelvis behövs särskilda pumpar för att pumpa in blodet och få ut vätskan på urinsidan av chipet liksom ett bra mikroskop för att studera cellernas reaktioner på de olika testerna.

Nya mekanismer

Diana Karpmans team ska utveckla ett organ-on-a-chip som man kan skära i för att kunna titta närmare på hur celler påverkas, vilket i sig är avancerat och en framgång för projektet. Nu ser hon fram emot att chipet blir klart att använda och de studier hon därmed kan genomföra. Det långsiktiga målet är att få fram nya, mer specifika, behandlingar.

”Vi ska titta på nya, tidigare odefinierade, mekanismer. Det kan handla om inflammatoriska mekanismer och hur de påverkar njurcellerna. Vi vill till exempel studera vissa enzymer som vi bedömer skulle kunna ha en roll i att aktivera de sjukdomsframkallande systemen. Om vi kan belägga att ett visst enzym orsakar skada så kan vi sätta in en behandling som begränsar den skadan.”

Redaktionen håller stängt under sommarveckorna 28-31. Vi är tillbaka med nyhetsuppdateringar och nyhetsbrev i vecka 32.
Vi önskar alla en härlig och vilsam sommar.