Syrgaskänsligt protein möjligt vapen mot cancer

Forskare från Karolinska Institutet presenterar i en artikel i PNAS en ny proteinmekanism som bidrar till att förbättra blodgenomströmning i vävnad vid låga syrgasnivåer efter exempelvis en stroke. Förhoppningen är nu att de nya rönen ska kunna användas omvänt för att utveckla läkemedel mot cancer.

Arbetet med den aktuella studien har letts av Lorenz Poellinger, professor i molekylärbiologi vid institutionen för cell- och molekylärbiologi. Tillsammans med sina kollegor vid Karolinska Institutet och Göteborgs Universitet har han bland annat intresserat sig för det syrgaskänsliga proteinet HIF-1alfa. Detta protein fungerar genregulatoriskt, det vill säga det sätter igång de gener som är viktiga för att bilda nya blodkärl i vävnad i kroppen där syretillförseln av någon anledning minskat samt för att anpassa ämnesomsättningen i drabbad vävnad till en låg syrgasnivå. Det sistnämnda är viktigt för vävnadens förmåga att överleva syrgassvälten.

Efter en stroke eller vid åderförkalkning sjunker syrgasnivåerna i delar av hjärnan respektive hjärtat, varpå funktionen av HIF-1alfa aktiveras. Men låga syrgasnivåer uppmäts medicinskt även i växande cancertumörer, där tumörmassans centrum fjärmas mer och mer från syrgasförsörjande blodkärl. Ett sätt att komma åt vissa tumörer skulle därför kunna vara att stoppa de mekanismer som bidrar till nybildning av blodkärl.

I den nu publicerade studien har forskarna upptäckt att en cells eller vävnads biologiska svar på låga syrgasnivåer inte bara styrs av proteinet HIF-1alfa, utan även av en ny mekanism som omfattar ytterligare ett protein, kallat filamin A. Detta protein är del av det så kallade cellskelettet; stora trådliknande proteiner som ger mekaniskt stöd till cellerna. Forskarna fann att filamin A klyvs till mindre fragment vid låga syrgasnivåer. Ett av dessa fragment är litet nog att gå in i cellkärnan, där det fysiskt kopplas ihop med det syrgaskänsliga genregulatoriska proteinet. På så vis kommer det genregulatoriska proteinet en starkare funktion i aktiveringen av sina målgener och ny

– Det kommer nu att vara intressant att undersöka om det går att utveckla läkemedel som stör interaktionen mellan det syrgaskänsliga proteinet och cellens skelettprotein, för att på så vis hämma tillväxten i syrgassvultna tumörer, säger Lorenz Poellinger.

Forskningen har finansierats av Hjärt-Lundfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden Cancer Science Institute of Singapore, Torsten Söderbergs stiftelse, Ragnar Söderbergs stiftelse, Sahlgrenska Universitetssjukhusets fonder, Göran Gustafssons Stiftelse samt styrelsen för forskning vid Karolinska Institutet.

Publikation:

Xiaowei Zheng, Alex-Xianghua Zhou, Pegah Rouhi, Hidetaka Uramoto, Jan Borén, Yihai Cao, Teresa Pereira, Levent M. Akyürek & Lorenz Poellinger

Hypoxia-induced and calpain-dependent cleavage of filamin A regulates the hypoxic response

PNAS Early Edition 3-7 February 2014