Potential hos pembrolizumab som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer

Två stora studier som presenterades på ESMO 2016 vid Presidential Symposium demonstrerade potential hos MSD’s pembrolizumab (Keytruda®) som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer i ett brett spektrum av patienter.

Dr. Simon Ekman, onkolog på Karolinska Sjukhuset i Stockholm kommenterar: ”De data som presenterades för pembrolizumab i dessa båda studier är viktiga och har aldrig tidigare observerats för en förstalinjes behandling för patienter med icke-småcelllig lungcancer utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang.” Han fortsätter: ”När pembrolizumab blir tillgängligt för de här patienterna kan det potentiellt innebära ett paradigmskifte för behandlingen av icke-småcellig lungcancer i första linjen.”

Studien KEYNOTE-024, publicerad i The New England Journal of Medicine, Reck et al., visade överlägsen progressionsfri överlevnad samt totalöverlevnad för pembrolizumab som monoterapi, jämfört med kemoterapi, hos patienter med höga nivåer av PD-L1-uttryck

KEYNOTE-021, kohort G, publicerad i The Lancet Oncology, Langer et al., visade på överlägsen effekt för pembrolizumab i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi oberoende av patienternas PD-L1-uttryck.

MSD presenterade resultat från två stora studier med pembrolizumab, företagets anti-PD-1 terapi, för första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) vid ESMO 2016, den årliga kongressen som arrangeras av European Society for Medical Oncology:

I fas 3-studien KEYNOTE-024 utvärderades patienter med icke småcellig lung cancer av skivepitel och icke-skivepitel typ vars tumörer uttryckte höga nivåer av PD-L1 (tumor proportion score, TPS av 50 procent eller mer). Här gav pembrolizumab, vid 6 månader, en 50 procent reduktion i risken för sjukdomsprogress eller död och en 40 procent reduktion av risken att dö jämfört med platinabaserad kemoterapi som är den nuvarande standardbehandlingen. Baserat på de resultat som observerats I KEYNOTE-024 är pembrolizumab idag den enda PD-1-hämmaren som demonstrerat överlägsen progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) jämfört med kemoterapi i första linjens behandling av både skivepitel och icke-skivepitel NSCLC hos patienter vars tumörer uttrycker höga nivåer av PD-L1 och är fria från mutationer i EGFR eller ALK.

I fas1/2-studien KEYNOTE-021, kohort G, inkluderades patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepitel typ oavsett PD-L1 uttrycksnivå. Pembrolizumab i kombination med kemoterapi (karboplatin plus pemetrexed) uppnådde en 55 procent objektiv svarsfrekvens (ORR) jämfört med 29 procent för enbart kemoterapi, dagens standardbehandling, och reducerade risken för sjukdomsprogress eller död med 47 procent. I dagsläget är pembrolizumab de enda anti-PD-1 terapi som demonstrerat överlägsen effekt i kombination med kemoterapi vid en jämförelse med enbart kemoterapi hos patienter som får behandling i första linjen.

MSD har lämnat in data från KEYNOTE-024 till regulatoriska myndigheter i USA, Europa och i Japan. Amerikanska FDA har givit så kallad ”Breakthrough Therapy Designation” för pembrolizumab, och prioriterad granskning med mål att slutföra granskningen till årsskiftet 2016/2017.

MSD driver för närvarande ett flertal registreringsgrundande studier inom NSCLC med pembrolizumab som monoterapi och i kombination, inklusive kombinationen pembrolizumab plus platina-/pemetrexedbaserad kemoterapibehandling för patienter med tidigare obehandlad, icke-skivepitel NSCLC i den pågående fas 3-studien KEYNOTE-189. I det kliniska utvecklingsprogrammet för pembrolizumab ingår fler än 330 kliniska studier över mer än 30 tumörtyper, inklusive fler än 100 studier som kombinerar pembrolizumab med andra cancerbehandlingar.

Vid ESMO 2016 presenterades även uppföljande data från KEYNOTE-010, MSD’s pivotala andralinjesstudie där pembrolizumab i två koncentrationer jämförs mot docetaxel i en patientpopulation som tidigare behandlats och vars tumörer uttrycker PD-L1 med en procent eller mer (TPS), både avseende förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) och från en 18 månaders uppföljning av totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad. I likhet med tidigare analys gav pembrolizumab i båda behandlingsarmarna (2 mg/kg respektive 10 mg/kg) signifikant bättre utfall avseende OS, PFS samt ORR jämfört med standardbehandlingen docetaxel. (Abstract #1219P, samt Abstract #LBA48)

Utöver detta visades även, för första gången, resultat från en poolad analys av förekomsten av PD-L1 baserat på data från KEYNOTE-001, -010 och -024. Vid analysen utvärderades 4784 patienter med NSCLC vars tumörer kunde utvärderas för PD-L1-uttryck och som screenats inför inklusion i någon av de tre registreringsgrundande studierna för pembrolizumab. Baserat på den här poolade analysen bedömdes 66 procent av patienterna, sammataget från alla tre studier, uttrycka PD-L1 (TPS på en procent eller mer) och 28 procent bedömdes ha höga nivåer av PD-L1-uttryck (TPS på 50 procent eller mer). Dessa fynd var liknande oavsett demografi eller sjukdomskarakteristika, inklusive tidigare behandlingslinjer, ålder, tumörens ursprung (primär eller metastas), samt histologi (skivepitel eller icke-skivepitel).

Om KEYNOTE-024

KEYNOTE-024 är en randomiserad, fas 3 studie (ClinicalTrials.gov, NCT02142738) som utvärderar pembrolizumab (pembrolizumab) som monoterapi jämfört med standard platinabaserad kemoterapi vid behandling av patienter med metastaserad NSCLC. Patienter som inkluderades hade inte tidigare fått någon systemisk kemoterapibehandling för sin avancerade sjukdom, saknade mutationer i EGFR eller ALK-translokationer , och hade tumörer med ett högt PD-L1-uttryck (TPS på 50 procent eller mer) utvärderat vid ett centrallaboratorium med hjälp av ett FDA-godkänt companion diagnostic test; Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx, från Agilent Technologies. I studien uttryckte 30,2 procent (n=500/1653) av patienterna höga nivåer av PD-L1.

Om KEYNOTE-021, kohort G

Kohort G i den öppna multicenter-, fas 1/2-, multikohort-studien KEYNOTE-021 utvärderade effekt och säkerhet för pembrolizumab i kombination med pemetrexed och karboplatin jämfört med pemetrexed och karboplatin hos patienter med metastaserad, icke-skivepitel, EGFR och ALK-negativ NSCLC i ett förstalinjens behandlingsupplägg. Patienterna randomiserades 1:1 till fyra cykler pembrolizumab (200 mg plus karboplatin AUC (5 mg/ml/min) plus pemetrexed 500 mg/m2 var tredje vecka), eller enbart karboplatin plus pemetrexed, följt av underhållsbehandling med pemetrexed med eller utan pembrolizumab. Randomiseringen stratifierades för PD-L1-uttryck (positivt uttryck definierades som TPS på en procent eller mer; negativt uttryck som TPS mindre än en procent). Patienter som randomiserades till kemoterapi-armen tilläts att byta till pembrolizumab monoterapi om de upplevde sjukdomsprogress. Svaret utvärderades vid blindad central granskning med hjälp av RECIST 1.1 var sjätte vecka under de 18 första veckorna, följt av var nionde vecka under första året och var 12:e vecka under det andra året. Det primära utfallsmåttet var ORR och sekundära utfallsmått inkluderade PFS, svarsduration och OS.

Om KEYNOTE-010

KEYNOTE-010 är en global, öppen, randiomiserad pivotal fas 2/3 studie där man utvärderar pembrolizumab (2 mg/kg eller 10 mg/kg var tredje vecka) jämfört med standardbehandlingen docetaxel (75 mg/m2 var tredje vecka). Hos tidigare behandlade patienter med metastaserad NSCLC. De primära utfallsmåtten var OS och progressionsfri överlevnad (PFS) och utvärderades baserat på patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 (TPS en procent eller mer) och högt PD-L1 (TPS 50 procent eller mer). Sekundära utfallsmått inkluderade total svarsfrekvens (ORR) och svarsduration. KEYNOTE-010 är den första studien som utvärderar potentialen hos en immunterapi jämfört med kemoterapi baserat på prospektiv mätning av PD-L1-uttryck hos patienter med metastaserad NSCLC. Som tidigare tillkännagivits uppnådde studien sitt primära utfallsmått och visade att KEYTRUDA signifikant ökade totalöverlevnaden jämfört med kemoterapi hos patienter med PD-L1-uttryck. Fynden var liknande hos patienter som fick den godkända dosen 2 mg/kg kroppsvikt var tredje vecka och en experimentell dos (10 mg/kg kroppsvikt var tredje vecka). Dessa data utgör också underlag för pembrolizumab-godkännandet av Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i juli i år.