Positivt utlåtande för Gazyvaro (obinutuzumab) som ny behandling vid tidigare obehandlad follikulärt lymfom

Det vetenskapliga rådet inom europeiska läkemedelsmyndigheten är positiv till att det målinriktade läkemedlet Gazyvaro godkänns för behandling av tidigare obehandlad follikulärt lymfom. Studieresultat visar att patienter levde signifikant längre utan att sjukdomen försämrades när de fick en kombinationsbehandling med Gazyvaro jämfört med MabThera.

Det är den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s rådgivande kommitté (CHMP) som kommit med ett positivt utlåtande om att godkänna Gazyvaro▼ (obinutuzumab) för att användas som behandling av patienter med tidigare obehandlad follikulärt lymfom (1). Gazyvaro är redan godkänd för behandling av patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) samt patienter med svårbehandlade lågmaligna lymfom och som tidigare behandlats med MabThera.

GALLIUM heter fas III-studien som ligger till grund för Roches ansökan om godkännande för Gazyvaro som ny behandling vid tidigare obehandlad follikulärt lymfom.

– Resultat från GALLIUM-studien är mycket glädjande för patienter med tidigare obehandlade lågmaligna lymfom. Resultaten visar tydligt att Gazyvaro i kombinaten med cellgift är en bättre behandling än MabThera och cellgift, därmed kan Gazyvaro komma att ersätta MabThera vid denna behandling. Follikulärt lymfom är en kronisk sjukdom som inte går att bota och för varje återfall blir det svårare att behandla sjukdomen. Det är därför av stor vikt att få så bra effekt som möjligt med primärbehandlingen. För dessa patienter är nya och moderna läkemedel viktiga, då det innebär att de kan leva ett bra liv i flera år jämfört med dagens behandling, säger Herman Nilsson-Ehle, docent och överläkare vid sektionen för hematologi och koagulation, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, och svensk huvudprövare i GALLIUM-studien.

Resultaten från GALLIUM visar att patienter med tidigare obehandlade lågmaligna lymfom som fick Gazyvaro (obinutuzumab) i kombination med cytostatika, följt av behandling med endast Gazyvaro levde signifikant längre utan att deras sjukdom försämrades (så kallad progressionsfri överlevnad, PFS) jämfört med de patienter som fick MabThera i kombination med cytostatika, följt av behandling med endast MabThera (rituximab) (2).

Efter närmare två och ett halvt år års uppföljning (34,5 månader i median) hade risken för sjukdomsprogress, återfall eller död (PFS) minskat med 34 procent för de patienter som fick kombinationsbehandling med Gazyvaro jämfört med de patienter i studien som fick kombinationsbehandling med MabThera, (HR= 0,66; 95% KI: 0,51-0,85, p=0,0012). Mediantiden avseende PFS har ännu inte uppnåtts för någon av de två jämförda patientgrupperna (2).

Enligt beräkning kan denna överlägsna effekt innebära att patienter som behandlas med Gazyvaro kommer kunna leva ytterligare tre år utan att deras sjukdom försämras förutom de sex år som MabThera beräknas ge (2).

Gazyvaro har både visat sig kunna förstärka den direkt celldödande effekten och förmågan att aktivera kroppens immunförsvar mot cancercellerna vilket gör Gazyvaro till ett effektivare läkemedel än MabThera. Detta har bekräftats i randomiserade studier både på patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och lymfom.

Om GALLIUM
Fas III-studien GALLIUM är en stor internationell multicenterstudie där patienter från bland annat Göteborg deltagit. Studien jämför effekt och säkerhet för Gazyvaro med behandling med MabThera hos patienter med tidigare obehandlad lågmaligna (indolenta) lymfom. Merparten av patienterna i studien (1 202 av 1 401) har diagnosen follikulärt lymfom och har behandlats med antigen Gazyvaro eller MabThera i kombination med cytostatika (CHOP, CVP eller bendamustin), följt av behandling med endast Gazyvaro eller MabThera i upp till två år. Studien syftar till att primärt utvärdera så kallad progressionsfri överlevnad (PFS), det vill säga hur lång tid patienten lever utan att sjukdomen försämras. Sekundära målsättningar för studien innefattar tumörsvarsfrekvens, total överlevnad (OS) och säkerhet. Biverkningar var likvärdiga de som tidigare rapporterats från studier med Gazyvaro respektive MabThera när dessa har kombinerats med olika typer av cytostatika.

Resultaten från en i förväg planerad så kallad interimsanalys från fas III-studien GALLIUM presenterades som en av huvudnyheterna på den amerikanska hematologikongressen ASH i december 2016 (2). Läs mer här om dessa och andra studieresultat som presenterades på ASH.

Biverkningar var likvärdiga de som tidigare rapporterats från studier med Gazyvaro. För mer detaljer se det engelska pressmeddelandet om CHMPs positiva utlåtande här.

GALLIUM är den andra direkt jämförande fas III-studie med Gazyvaro och MabThera, och i kombination med cytostatika och som båda visat att Gazyvaro har en överlägsen effekt avseende progressionsfri överlevnad (PFS) (2, 3).

Om Gazyvaro
Gazyvaro (obinutuzumab) är Roches mest avancerade målstyrda läkemedel för behandling av hematologiska maligniteter, det vill säga cancer som utgår från celler i blod, benmärg och lymfsystem. Liksom Roches antikropp MabThera (rituximab), som ingår i dagens standardbehandling vid lymfom och kronisk lymfatisk leukemi (KLL), är Gazyvaro utvecklad för att specifikt rikta sig mot CD20-positiva B-celler. CD20 är ett protein som finns på ytan på vissa av kroppens B-celler (B-lymfocyter, en slags vita blodkroppar), inte minst de som omvandlas till tumörceller vid utveckling av malignt lymfom. Gazyvaro är utformad för att angripa och förstöra dessa B-celler både direkt och tillsammans med kroppens immunförsvar.

Gazyvaro blev godkänt inom EU i juli 2014 för behandling av tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och med komorbiditet, som gör att fulldos fludarabinbaserad cytostatikabehandling ej är lämplig. Läs mer här om resultat från CLL11, den registreringsgrundande studien som ligger bakom detta första godkännande för Gazyvaro (3, 4). Obinutuzumab godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA under namnet Gazyva för samma behandlingsindikation i november 2013, efter att ansökan där fått en särskilt hög prioritet. I juni 2016 blev Gazyvaro godkänd inom EU för att även användas som behandling av patienter med lågmaligna lymfom som tidigare behandlats med MabThera, läs mer om det och denregistreringsgrundande studie GADOLIN här (5).

Flera studier undersöker för närvarande effekten av Gazyvaro i kombination med godkända och kommande nya läkemedel inom en rad olika blodcancersjukdomar, bland annat ihop med immunterapibaserade cancerbehandlingar och små molekyler.

Om lymfom
Lymfom eller lymfkörtelcancer är en av de cancerformer som ökar mest i världen. I Sverige kan man dock notera att ökningen har avstannat. Lymfom är den åttonde vanligaste cancerformen i Sverige. Cirka 2 000 patienter får varje år en lymfomdiagnos.

Lymfomen är en grupp av olika sjukdomar och kan delas in i två huvudtyper Hodgkins lymfom (HL) och non-Hodgkins lymfom (NHL). Gruppen non-Hodgkins lymfom står för merparten, 85 procent, av alla diagnosticerade fall och här finns ett sextiotal olika undertyper, och som antingen är en högmalign eller lågmalign form. Lymfomen uppstår i det lymfatiska systemet där det finns en särskild typ av vita blodkroppar som kallas lymfocyter. När de canceromvandlade lymfocyterna ansamlas i den lymfatiska vävnaden till exempel i en lymfkörtel bildas ett lymfom.

Lymfom utvecklas, precis som vid andra cancerformer, när vissa specifika celler i kroppen börja växa till och föröka sig utan kontroll. De canceromvandlade cellerna kan dela sig okontrollerat eller lever längre än de ska. Det leder till ett det ansamlas ett alldeles för stort antal av dessa celler någonstans i kroppen.

Orsaken till varför lymfom uppstår är fortfarande relativt okänd.

Två typer av lymfom är vanligast förekommande; det högmaligna lymfomet, diffust storcelligt B-cellslymfom, som drabbar nästan 600 patienter varje år och det lågmaligna lymfomet, follikulärt lymfom, som drabbar cirka 300 patienter varje år och där upprepade återfall är vanligt. Standardbehandling vid lymfom är cytostatika (cellgift) i kombination med antikroppen MabThera.

– I GALLIUM-studien valde vi bendamustin, som har betydligt färre biverkningar än den traditionella kombinationsbehandlingen med CHOP; inget håravfall, mycket lite illamående, inga höga kortisondoser, ingen nervpåverkan. Bendamustin är nu standardcellgift vid primärbehandling av follikulära lymfom, säger Herman Nilsson-Ehle.

▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Rapporteringen ska göras till Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se eller direkt till Roche på sverige.medinfo@roche.com eller via telefon 08 – 726 12 00.

Referenser
1. Besked från CHMP den 21 juli 2017, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/07/news_detail_002778.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
2. Marcus RE et al, Obinutuzumab-Based Induction and Maintenance Prolongs Progression-Free Survival in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Primary Results of the Randomized Phase 3 GALLIUM Study, abstract #6 (Plenary Scientific Session) ASH 04 Dec 2016, https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper94744.html
3. Goede V et al, Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions, N Engl J Med 2014; 370:1101-10, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1313984#t=article
4. Goede V et al, Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study, Leukemia 2015;29:1602-1604, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25634683
5. Sehn LH et al, Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial, Lancet Oncol 2016;17:1081–1093,http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30097-3/abstract