Pfizers CDK 4/6-hämmare palbociclib i kombination med letrozol ökade markant tiden utan tumörtillväxt hos kvinnor med långt framskriden bröstcancer

Pfizers CDK 4/6-hämmare palbociclib i kombination med letrozol ökade markant tiden utan tumörtillväxt hos kvinnor med långt framskriden bröstcancer

Palbociclib kan bli det första läkemedlet i en ny klass, CDK4/6-hämmare. Nyligen presenterades fas 2-data från PALOMA-1 studien.

Pfizer presenterade nyligen resultat från PALOMA-1,en randomiserad fas 2-studie av palbociclib  (PD-0332991) i kombination med letrozol. PALOMA-1 visade markant förlängd tid utan tumörtillväxt (PFS, progression-free survival) för kombinationen jämfört med enbart letrozol hos postmenopausala kvinnor med östrogen-receptor-positiv (ER+), HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer.

För kvinnor behandlade med kombinationen palbociclib och letrozol var PFS i median 20,1 månader, en statistiskt signifikant förbättring jämfört med 10,2 månader för gruppen som enbart fick letrozol. (HR=0,488 [95% CI: 0,319, 0,748]; p=0,0004).  Resultaten presenterades nyligen vid American Association of Cancer Researchs (AACR) möte i San Diego (abstrakt CT101).

– Dessa data visar att palbociclib har potential att bli ett viktigt framsteg i behandlingen av denna typ av avancerad bröstcancer. Vi är stolta över att vara i frontlinjen av forskningen om denna nya klass av cancerläkemedel. Vi har ett brett kliniskt utvecklingsprogram för palbociclib som omfattar såväl bröstcancer som andra cancerformer, säger Dr. Mace Rothenberg, Senior Vice President, Clinical Devlopment and Medical Affairs och Chief Medical Officer vid Pfizer Oncology.

De sekundära resultatmålen effekt, behandlingens längd och grad av klinisk nytta visade att behandlingen med palbociclib plus letrozol var bättre jämfört med enbart letrozol. En interimsanalys av total överlevnad (overall survival, OS) gjordes i enlighet med protokollet. Baserat på händelser fram till tidpunkten för analysen var OS i median 37,5 månader för kombinationsbehandlingen och 33,3 månader för letrozol, en skillnad på 4,2 månader (HR = 0,813, 95% CI: 0,492, 1,345). Skillnaden var vid denna tidpunkt inte statistiskt signifikant. En uppföljande analys av OS kommer att genomföras när fler händelser inträffat.

Kombinationen av palbociclib och letrozol tolererades i allmänhet väl och kombinationens säkerhetsprofil överensstämde med tidigare rapporterade data. De vanligaste biverkningarna var neutropeni (en minskning av antalet neutrofiler, en typ av vita blodkroppar), leukopeni (en minskning av det totala antalet vita blodkroppar), trötthet och anemi. Den neutropeni som observerades i samband med kombinationsbehandlingen var icke-kumulativ och kliniskt hanterbar. Inga fall av febril neutropeni rapporterades i någon del av studien. Neutropeni är en förväntad, antiproliferativ biverkan av palbociclib och vittnar om inhibering av CKD4 och dess effekt på benmärgen.

Palbociclib gavs status som ”breakthrough therapy” av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i april 2013 för initial behandling av kvinnor med långt framskriden eller metastaserad ER+, HER2- bröstcancer. Detta baserades på preliminära data från PALOMA-1. Pfizer fortsätter att arbeta tillsammans med FDA och andra läkemedelsmyndigheter för att definiera den lämpliga regulatoriska vägen framåt för palbociclib.

Om PALOMA-1 studien
Bröstcancer är den vanligaste cancertypen hos kvinnor – cirka 20 kvinnor insjuknar varje dag, över 8000 per år i Sverige. Ca 1500 kvinnor per år utvecklar en spridd sjukdom. Den typ av bröstcancer som studeras i studien, östrogenreceptorpositiv bröstcancer är vanligast och utgör ungefär två tredjedelar av alla fall. Den typen av bröstcancer behandlas vanligen med antihormonell behandling, tex. letrozol.

PALOMA-1 (även kallad Study 1003 och TRIO.18) är en fas 2-studie utformad för att utvärdera PFS hos postmenopausala kvinnor med ER+, HER2- avancerad bröstcancer som behandlas med palbociclib (125 mg en gång om dagen under tre av fyra veckor i upprepade cykler) i kombination med letrozol, jämfört med enbart letrozol (2, 5 mg en gång om dagen kontinuerligt). Prövningen bestod av två delar. Del 1 omfattade 66 patienter med ER+, HER-2 avancerad bröstcancer. Del 2 omfattade ytterligare 99 patienter vars tumörer valts ut med hjälp av biomarkörer: amplifiering av cyklin D1 och/eller förlust av p16. Resultaten från PALOMA-1 visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS för kombinationsbehandlingen palbociclib + letrozol både i del 1 och del 2. PFS utgörs av tiden från randomisering till sjukdomsprogression eller död av någon orsak.

Utvecklingsprogrammet för palbociclib i ER+, HER2- bröstcancer
Pfizer har samarbetat med kliniska prövare och internationella bröstcancerexperter för att utforma ett omfattande utvecklingsprogram för palbociclib vid ER+, HER2-negativ bröstcancer i olika stadier. Pfizer har initierat två fas 3-studier av palbociclib vid avancerad/metastaserad bröstcancer. Ytterligare studier av palbociclib i avancerad/metastaserad bröstcancer och i tidig bröstcancer pågår, bland andra PEARL och PENELOPE-B.

·  PALOMA-2 (Studie 1008) är en randomiserad (2:1) multicenter, dubbelblind fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med letrozol jämfört med letrozol plus placebo som förstahandsbehandling hos postmenopausala patienter med ER+, HER2- avancerad bröstcancer.

·  PALOMA-3 (Studie1023) är en randomiserad (2:1) multicenter, dubbelblind fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med fulvestrant jämfört med fulvestrant plus placebo hos kvinnor med hormonreceptor-positiv (HR+), HER2- metastatisk bröstcancer vars sjukdom har fortskridit efter tidigare endokrin terapi .

·  PEARL, som sponsras av GEICAM, den spanska bröstcancergruppen, med deltagande av Central European Cooperative Oncology Group (CEGOG), är en randomiserad (1:1), multicenter, fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med exemestane jämfört med capecitabine hos postmenopausala kvinnor med ER+, HER2- metastatisk bröstcancer vars sjukdom inte svarar på behandling med icke-steroidala aromatashämmare (letrozol eller anastrozole)

·   PENELOPE-B är en randomiserad (1:1) dubbelblind placebokontrollerad fas 3-studie som jämför palbociclib i kombination med antihormonell terapi med antihormonell terapi plus placebo hos patienter med HR+, HER2- bröstcancer i tidigt stadium med tecken som tyder på en ökad risk för återfall efter genomgången pre-operativ kemoterapi följd av kirurgi. Studien sponsras av German Breast Group (GBG).

För mer information om dessa och andra pågående kliniska studier av palbociclib, besök http://www.clinicaltrials.gov/.

Om palbociclib
Palbociclib är ett oralt läkemedel under utveckling. Palbociclib hämmar selektivt de cyklinberoende kinaserna 4 och 6 (CDK,cyclin-dependent kinases) för att kunna återställa kontrollen av cellcykeln och blockera tillväxten av tumörceller.1 Förlorad cellcykelkontroll är kännetecknande för cancer och CDK 4/6 är överaktiverade i många cancertyper, vilket leder till förlust av kontrollen av celltillväxt.2,3 CDK 4/6 har en central roll i cellcykeln och driver cellen genom olika faser, från tillväxtfasen (G1)  till DNA-replikation (S). 4,5 Ökad CDK 4/6-aktivitet är vanlig i östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer och CDK 4 och 6 är viktiga mål för östrogensignalering vid ER+ bröstcancer. 6,7 Prekliniska data tyder på att parallell hämning av CDK 4/6 och östrogensignalering är synergistisk och har visats förhindra tillväxt av ER+ bröstcancer-cellinjer.

Palbociclib har ännu inte godkänts för några indikationer på några marknader.