Opdivo visar överlevnadsvinst i fas III vid avancerat melanom

Första PD1-hämmaren som visat överlevnadsvinst i en fas 3- studie som jämför Opdivo (nivolumab) med kemoterapi hos tidigare obehandlade patienter med avancerat melanom

Opdivo visade bättre totalöverlevnad jämfört med kemoterapi (dakarbazin). Ettårsöverlevnaden för Opdivo var 73 % att jämföra med 42 % för dakarbazin, vilket för Opdivo minskade risken att avlida i sjukdomen med 58 % (Hazard ratio for death, HR: 0,42, p<0,0001).
Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var också signifikant högre för Opdivo än för dakarbazin (40 % respektive 14 %) varav andelen patienter som uppvisade fullständiga behandlingssvar var 7,6 % för Opdivo och 1 % för dakarbazin.
Färre biverkningar av grad 3/4 observerades med Opdivo jämfört med dakarbazin (11,7% respektive 17,6%)
(Stockholm, 16 november, 2014) – Bristol-Myers Squibb har offentliggjort resultat från Checkmate -066, en randomiserad och dubbelblind fas 3-studie som jämför Opdivo (nivolumab), en PD1-hämmare, med dakarbazin (DTIC, kemoterapi) på patienter med tidigare obehandlat avancerat melanom med BRAF av vildtyp (n = 418). Opdivo uppvisade bättre totalöverlevnad (OS) jämfört med kemoterapi DTIC (studiens primära effektmått). Patienterna i Opdivo-gruppen fortsatte att svara på behandling under studiens gång och därför kunde inte mediantiden för behandlingssvar uppmätas. För patienter behandlade med kemoterapi var mediantiden för behandlingssvar 10,8 månader.

Ettårsöverlevnaden för Opdivo var 73 % jämfört med 42 % för kemoterapi. Det motsvarar en minskad risk att avlida med 58 % för patienter som behandlades med Opdivo (Hazard ratio for death, HR: 0,42, p<0,0001). Denna överlevnadsfördel sågs hos alla patienter i Opdivo-gruppen, oberoende av PD-L1 uttryck. Resultaten från Checkmate -066 publicerades i dag i The New England Journal of Medicine och presenterades vid en muntlig presentation på den årliga internationella kongressen för melanomforskning (Society for Melanoma Research) i Zürich, Schweiz.

”Resultaten från Checkmate -066 är betydelsefulla eftersom det är första gången en PD1-hämmare visar en överlevnadsfördel i en randomiserad fas 3-studie”, säger Lars Ny, docent och överläkare inom onkologi och medicinskt ansvarig för Kliniska prövningsenheten vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. ”Trots den senaste tidens framsteg inom behandling av avancerat melanom utgör varaktigt behandlingssvar och långtidsöverlevnad fortfarande ett otillfredsställt behov för de flesta patienter”.

”Checkmate -066 är också den första randomiserade fas 3-studie som tydligt svarar på frågan om vikten av PD-L1 uttryck kopplat till total överlevnad vid avancerat melanom”, säger Lars Ny. ”Studien bekräftade att både de patienter som uttrycker PD-L1 och de som inte gör det får en bättre överlevnad med Opdivo jämfört med kemoterapi. Det innebär med andra ord att PD-L1-status i sig inte bör avgöra vilka melanompatienter som ska behandlas med Opdivo.”

”Vi fortsätter att driva den banbrytande forskningen som ledde till introduktionen av Yervoy under 2011, och resultaten av Checkmate -066 för Opdivo bekräftar vårt engagemang och genomförandet av vår strategi för att ge patienterna möjlighet att uppnå potential för långsiktig överlevnad ”, säger Annette Alaeus, medicinsk direktör Bristol-Myers Squibb AB.

Säkerhetsdata rapporterades för alla patienter som behandlades med Opdivo och DTIC. Förekomsten av behandlingsrelaterade avbrott var färre i gruppen som behandlades med Opdivo än bland de som behandlades med DTIC (6,8 % respektive 11,7%). Detsamma gällde för biverkningar av grad 3/4 (11,7% mot 17,6%). Biverkningar hanterades med hjälp av etablerade säkerhetsalgoritmer. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna med Opdivo var trötthet (20 %), klåda (17 %) och illamående (16,5%). Vanliga biverkningar i DTIC-gruppen liknade de som rapporterats tidigare och inkluderade yrsel (41,5 %), illamående och kräkningar (21 %), trötthet (15 %), diarré (15 %) och hematologiska toxiciteter. Inga dödsfall relaterade till läkemedelstoxicitet observerades i någon grupp.

Bristol-Myers Squibb har föreslagit namnet Opdivo, som om det godkänns av Läkemedelsverket, kommer att fungera som varumärke för nivolumab.

Om studiedesignen av CheckMate -066

Checkmate -066 är en randomiserad och dubbelblind fas 3-studie på patienter med tidigare obehandlat och inoperabelt grad III och IV melanom med BRAF av vildtyp. Studien inkluderade 418 patienter som randomiserades till att få antingen Opdivo 3 mg/kg varannan vecka (n = 210) eller DTIC 1000 mg/m2 var tredje vecka (n = 208). Behandlingen fortsatte tills dess att sjukdomsutveckling eller oacceptabel toxicitet observerades. Trettioåtta procent av patienterna i DTIC-gruppen fick Yervoy (ipilimumab) efter att behandling med DTIC avslutats. Alla randomiserade patienter följdes i upp till 16,7 månader vid tidpunkten då databasen stängdes. Det primära effektmåttet var den totala överlevnaden. Sekundära effektmått var progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens mätt med RECIST v1.1-kriterier och PD-L1-uttryck som prediktiv biomarkör för totalöverlevnad. PD-L1-positivitet definierades som att minst 5 % av tumörcellerna uppvisade färgning för PD-L1 på cellytan. Studien, som har utformats i samråd med kommittén för läkemedel för humant bruk (CHMP), har främst bedrivits i länder där DTIC är en vanligt förekommande första linjens behandling, däribland Kanada, Europa och Australien, men inte i USA. Den 24 juni 2014 meddelade Bristol-Myers Squibb att Checkmate -066 stoppades i förtid eftersom en analys som genomförts av den oberoende dataövervakningskommittén (DMC) visade tecken på överlägsen överlevnad hos patienter som fick Opdivo jämfört med kontrollarmen, DTIC. Ett resultat av detta blev att samtliga patienter i studien blev avkodade och erbjöds behandling med Opdivo. Resultaten som presenteras här kommer dock från den dubbelblinda delen av studien innan några tillägg gjordes.

Detaljerade studieresultat

Median för total överlevnad uppnåddes inte inom studietiden för patienter som behandlades med Opdivo och var 10,8 månader för DTIC (95 % CI 9.3–12.1). Ettårsöverlevnaden för Opdivo var 73 % (95 % KI = 66-79) jämfört med 42 % (95 % KI = 33-51) för DTIC (Hazard Ratio [HR]: 0,42; 99,79% CI = 0.25- 0,73), vilket motsvarar en minskad risk för dödsfall med 58 % (P <0,0001) för patienter som behandlades med Opdivo. Median för progressionsfri överlevnad (PFS) var 5,1 månader respektive 2,2 månader, (HR: 0,43; 95 % CI = 0,34–0,56; P <0,0001).

Den objektiva svarsfrekvensen var signifikant högre för Opdivo än DTIC (40 % mot 14 %, p <0,0001). Fullständiga behandlingssvar observerades hos 7,6 % av Opdivobehandlade patienter jämfört med 1 % för DTIC. Mediantiden för behandlingssvar uppnåddes inte för Opdivo eftersom patienterna i den gruppen fortsatte att svara på behandling under studiens gång, men var sex månader för DTIC (95 % KI, 3,0-inte uppskattad). I Opdivogruppen fortsatte 86 % att svara på behandling jämfört med 51 % i gruppen med DTIC.

I både de PD-L1 positiva och PD-L1 negativa/obestämda undergrupperna, hade Opdivo-behandlade patienter förbättrad total överlevnad jämfört med DTIC (icke-stratifierat HR 0,30, 95 % CI, 0,15–0,60 hos PD-L1 positiva patienter, 0,48, 95 % CI 0,32–0,71 hos PD-L1 negativa/obestämda patienter). Median för total överlevnad uppnåddes inte i någon PD-L1-undergrupp i Opdivogruppen. I DTIC-gruppen, var median OS något längre i den PD-L1 positiva undergruppen (12 respektive 10 månader).

Säkerhetsdata rapporterades för alla patienter som behandlades med Opdivo och DTIC. Förekomsten av biverkningar av någon grad var jämförbar mellan de som behandlades med Opdivo och de som behandlades med DTIC (74.3 % mot 75.6 %). Förekomsten av behandlingsrelaterade avbrott var dock färre i gruppen som behandlades med Opdivo än bland de som behandlades med DTIC (6,8 % respektive 11,7%). Detsamma gällde för biverkningar av grad 3/4 (11,7% mot 17,6%). Förekomsten av allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var jämförbara mellan grupperna (5,8 % för Opdivo och 5,9 % för DTIC). Biverkningar hanterades med hjälp av etablerade säkerhetsalgoritmer. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna med Opdivo var trötthet (20 %), klåda (17 %) och illamående (16,5%). Vanliga biverkningar i DTIC-gruppen liknade de som rapporterats tidigare och inkluderade yrsel (41,5 %), illamående och kräkningar (21 %), trötthet (15 %), diarré (15 %) och hematologiska toxiciteter. Inga dödsfall relaterade till läkemedelstoxicitet observerades i någon grupp.